DAIICHI SANKYO inicia con edoxabán el mayor ensayo clínico en fase III para el tratamiento y prevención del tromboembolismo venoso recurrente

Edoxabán, un inhibidor del factor Xa, está siendo investigado en un segundo ensayo clínico en fase IIII a gran escala, llamado HOKUSAI VTE. Este estudio evalúa la eficacia y seguridad de edoxabán en el tratamiento y prevención de eventos tromboembólicos recurrentes, en pacientes con trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar.
HOKUSAI VTE es, actualmente, el mayor ensayo clínico en fase III multinacional y aleatorizado que evalúa el tratamiento y prevención del tromboembolismo venoso. En él, participarán aproximadamente 7.500 pacientes de 450 centros de 40 países.
"El tromboembolismo venoso afecta a más de 750.000 personas en los seis países europeos más grandes y aproximadamente 370.000 fallecimientos al año se relacionan con esta enfermedad en esos países" afirmó Henri Bounameaux, Director del Departamento de Medicina del Hospital Universitario de Ginebra (Suiza) durante una rueda de prensa organizada por DAIICHI SANKYO en Nuremberg (Alemania), con motivo del 54º Congreso de la Sociedad Alemana de Trombosis y Hemostasia.
Los anticoagulantes interfieren en el sistema de coagulación, ayudan a la disminución de la formación de coágulos sanguíneos y son utilizados para tratar y prevenir eventos tromboembólicos. Los anticoagulantes existentes, como las heparinas y los antagonistas de la vitamina K, aunque son eficaces, tienen limitaciones importantes. Las heparinas son agentes inyectables, por lo que son menos apropiadas para los tratamientos a largo plazo. Por otra parte, los antagonistas de la vitamina K son administrados oralmente, pero tienen el inconveniente de que se producen numerosas interacciones con otros medicamentos y con la comida.
"El tratamiento estándar actual para el tromboembolismo venoso, los antagonistas de la vitamina K, requiere un seguimiento exhaustivo y una adaptación continua de la dosificación para evitar el sangrado excesivo y para asegurar una anticoagulación efectiva", afirmó Sebastian Schellong, Profesor de Medicina Interna en el Hospital Friedrichstadt de Dresde (Alemania). "Basándonos en los datos que hemos visto hasta el momento, edoxabán podría tener un perfil farmacocinético y farmacodinámico que permita una dosis única diaria apropiada para el paciente y que ésta se pueda mantener constante durante todo el tratamiento".
Estos datos son alentadores para los pacientes y podrían suponer una potencial mejora significativa en el manejo de la anticoagulación y en la protección eficaz contra los eventos tromboembólicos recurrentes.
"El HOKUSAI VTE está diseñado para demostrar que los pacientes con tromboembolismo venoso pueden ser tratados de una manera efectiva y segura con el régimen de dosis más simple y más adecuado de entre los inhibidores del factor Xa", indicó Harry R. Büller, Director del Departamento de Medicina Vascular en el Academic Medical Center de Amsterdam, Holanda, y presidente del Comité Asesor del HOKUSAI VTE.
HOKUSAI VTE es un estudio de morbimortalidad, doble ciego, de grupos paralelos, en el que los pacientes se distribuirán aleatoriamente a dos tratamientos diferentes. Ambos grupos recibirán enoxaparina o heparina no fraccionada durante un mínimo de 5 días hasta un máximo de 12, seguidos de warfarina a doble ciego, con un objetivo de INR (siglas de International Normalized Ratio, ratio normalizado internacional) de entre 2.0 y 3.0. Los pacientes serán tratados hasta 12 meses de acuerdo con los estándares de tratamiento y las guías internacionales de práctica clínica.
El objetivo primario de eficacia en el HOKUSAI VTE es evaluar la recurrencia de los eventos tromboembólicos sintomáticos (por ejemplo, la combinación de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar no mortal y/o embolia pulmonar mortal). Por otra parte, el objetivo primario de seguridad en este ensayo clínico será la incidencia de sangrado mayor o clínicamente relevante. El promotor del estudio, DAIICHI SANKYO, espera concluir el estudio en 2012.
El nombre del estudio HOKUSAI VTE viene del famoso artista y pintor japonés Katsushika Hokusai (1760-1849) del antiguo periodo Edo. "Edo" es la ciudad que actualmente se llama Tokio, donde se ubica la sede mundial de DAIICHI SANKYO.
Además del estudio HOKUSAI VTE, hay en marcha otro ensayo clínico en fase III, multinacional, aleatorizado, doble ciego, que pretende estudiar el perfil de seguridad y de eficacia de edoxabán entre 16.500 pacientes con fibrilación auricular (estudio llamado ENGAGE AF-TIMI 48).

Un análisis del estudio en fase II con edoxaban ofrece nuevos datos sobre la reducción de sangrado con una dosis al día

Un subanálisis del estudio multinacional en fase IIb con edoxabán –un anticoagulante oral de Daiichi Sankyo en proceso de investigación- ha proporcionado una explicación sobre por qué los pacientes con fibrilación auricular que recibieron edoxabán una vez al día sufrieron menos eventos de sangrado que otros pacientes que tomaron edoxabán dos veces al día. El análisis concluyó que el sangrado asociado a edoxabán está más estrechamente relacionado con los niveles mínimos de concentración de este medicamento en la sangre, que a los niveles de concentración totales o máximos.
Estos hallazgos acaban de ser presentados en el XXII Congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis que ha tenido lugar en Boston. Edoxabán está siendo desarrollado exclusivamente por Daiichi Sankyo como un potencial tratamiento tanto para la prevención de tromboembolismo arterial como para el venoso. Un ensayo clínico en fase III está desarrollándose en estos momentos en pacientes con fibrilación auricular con esta molécula.
Este análisis farmacocinético de la fase IIb (es decir, un análisis sobre la liberación, absorción, distribución, transformación y eliminación de un medicamento en el organismo) examinó la relación entre los eventos de sangrado en pacientes que tomaron 30 ó 60 mg. de edoxabán (suministrados tanto una vez al día como dos veces al día) y la relación con la concentración de edoxabán en sangre.

El análisis estudió tanto las tasas de respuesta de sangrado cuando los niveles de concentración del fármaco alcanzaban sus puntos más altos (conocidos como Cmáx) y los puntos más bajos (llamados Cmín), como la exposición global a edoxabán. La administración dos veces al día de un compuesto normalmente logra niveles de concentración más constantes en la sangre. Con dos dosis al día, los niveles de Cmín ("valle") no bajan tanto, y los niveles Cmáx ("picos") no alcanzan niveles tan altos en comparación a la administración del compuesto una vez al día.
"Cuando evaluamos la farmacocinética en pacientes que tomaban edoxabán una vez al día, se observaron concentraciones mínimas más bajas y un menor número de sangrados comparados con la misma dosis tomada dos veces al día", destacó el Dr. Robert P. Giulado, médico asociado de la división cardiovascular del Brigham and Women’s Hospital. "Estos resultados contrarrestaron nuestras expectativas de que los pacientes con las concentraciones mayores de edoxabán (en este caso, aquellos que habían recibido su dosis total una vez al día) tendrían la mayor tasa de sangrado. Podría ser que, alcanzando niveles más bajos de Cmin con edoxabán una vez al día, se establezca un cierto grado de coagulación de forma temporal y ésta sea la razón por la que las tasas de sangrado son más bajas con una dosis una vez al día".
Por su parte, el Dr. Francis Plat, vicepresidente de desarrollo clínico en Daiichi Sankyo, subrayó: "Éste estudio en fase II ha sido decisivo para que Daiichi Sankyo se decante por el régimen de dosis óptima en el ensayo clínico en fase III ENGAGE AF-TIMI 48 con la dosis de 60 y 30 mg. una vez al día".

-Sobre el estudio de seguridad en Fase IIb
Un total de 1.146 pacientes con fibrilación auricular participaron en el estudio en fase II durante tres meses. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir uno de los cuatro regímenes de dosis fija de edoxabán (30mg/N=235 ó 60mg/N=234 administrado una vez al día; 30mg/N=244 ó 60mg/N=180 administrados dos veces al día), o warfarina (N=250) ajustando la dosis localmente a la dosis estándar con una INR (siglas de International Normalized Ratio, ratio normalizado internacional) de 2.0 - 3.0 durante 12 semanas.
Se hizo un seguimiento semanal del índice INR durante cuatro semanas y, a partir de entonces, cada dos semanas.
Los investigadores, patrocinadores y participantes en el estudio desconocían qué dosis de edoxabán estaban tomando; sin embargo, aquellos que tomaron warfarina sabían que estaban siendo asignados al grupo de tratamiento de este fármaco.
Los eventos de sangrado fueron evaluados usando las guías de práctica clínica establecidas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis, la escala más exigente entre las utilizadas en estudios clínicos en enfermedades cardiovasculares. En los grupos de tratamiento que recibieron una dosis una vez al día de edoxabán, se observaron las tasas más bajas de sangrado en 17 pacientes (7,3%) a los que se les suministraba 60 mg (N=234) y 13 pacientes (5,5%) en el grupo de los que tomaron 30 mg de esta medicación (N=235).
En los grupos de tratamiento que recibieron la dosis de edoxabán dos veces al día, las tasas más altas de sangrado fueron observadas en 33 pacientes (18,3%) del grupo a los que se les suministraba 60 mg de edoxabán (N=180); y 31 pacientes (12,7%) en el grupo de 30 mg (N=244). Este subanálisis examinó sólo la población que recibió edoxabán en el estudio inicial. Se tomaron muestras farmacocinéticas antes de recibir la dosis y entre una a tres horas después de la toma al finalizar la cuarta semana de estudio. La relación entre la farmacocinética y todos los eventos de sangrado fue analizada utilizando métodos estadísticos.