Una carrera contrareloj por la investigación en el Síndrome de Opitz C.

**Por la Dra. Roser Urreizti Frexedas. Investigadora Postdoctoral del Departamento de Genética de la Facultad de Biología (UB) y del CIBERER.

En el grupo de Genética Molecular Humana de la UB participamos, junto con la Asociación Opitz C, en un Crowdfunding para lograr los fondos necesarios para continuar las investigaciones sobre este devastador síndrome. Una enfermedad tan rara que carece prácticamente por completo, de soporte por parte de los organismos públicos y de las farmacéuticas, carentes de interés en una patología con pocos pacientes.
Por ello os animamos a realizar un donativo, por pequeño que sea, en la plataforma Precipita (Aquí)

-¿Qué son las Enfermedades Raras?
Las enfermedades raras o huérfanas de forma individual afectan a un porcentaje pequeño de la población, pero que de forma global afectan a más de 300 millones de personas en el mundo, con más de 3 millones de afectados en España. La mayoría afectan a niños y un tercio morirá antes de cumplir los 5 años de edad (son responsables de la muerte del 35% de los bebés menores de un año). La mitad de los pacientes no llegará a cumplir 30 años. En general son enfermedades crónicas, progresivas y degenerativas que amenazan la vida y suponen una gran carga tanto física como emocional para los pacientes y sus familias.
Hasta la fecha se conocen más de 7000 enfermedades raras y de cerca de la mitad conocemos ya la base molecular, aunque existen menos de 400 tratamientos aprobados para ellas. Y quedan aún unas 3500 patologías con una base molecular desconocida.
El gran desconocimiento que existe sobre estas patologías supone uno de los principales impedimentos para su correcto diagnóstico y, sobre todo, su tratamiento.

-¿Qué es el Síndrome de Opitz C (OCS)?
El Síndrome de Opitz C (o Opitz-trigonocefalia) es una enfermedad rara y muy grave. Los rasgos más característicos de estos pacientes son el retraso mental y la trigonocefalia, en la que la sutura metópica, abierta en bebes durante los primeros meses de vida para permitir la expansión del cerebro, se fusiona prematuramente provocando que el cráneo tome una forma triangular. Estos pacientes presentan también lo que se conoce como dismorfias faciales (nariz achatada y plana, ojos muy almendrados y en un ángulo inclinado, pliegues epicantales, orejas bajas y rotadas….). También son muy frecuentes las contracturas en las articulaciones que limitan su movilidad y suelen tener también cierto grado de afectación de los órganos internos (malformaciones cardíacas, renales…). Es también frecuente entre estos pacientes sufrir hipotonía (falta de tono muscular) y ataques de epilepsia .
Dada su severidad, este síndrome presenta una elevada mortalidad, y el 50% de los pacientes morirá durante el primer año de vida.
Afortunadamente, el síndrome de Opitz C es una enfermedad muy rara. Se estima que afecta a un niño de cada millón de nacidos. Pero la elevada mortalidad de este síndrome y la dificultad para diagnosticarlo correctamente han llevado a diversos especialistas a sugerir que puede tratarse de un síndrome más común, más frecuente entre fetos y niños mortinatos no diagnosticados.
El síndrome de Opitz C tiene un “hermano”, el Síndrome de Bohring-Opitz (BOS), con el que comparte muchos rasgos. Varios expertos han planteado la posibilidad de que, en realidad, se trate de un único síndrome con un espectro de severidad variable, desde la forma OTC menos severa a la BOS, más grave.

-¿Cuál es la base molecular de este Síndrome?
Desgraciadamente se desconoce tanto el modo de herencia como el gen responsable de esta enfermedad. Es más, todo parece indicar que hay más de un gen implicado.
Hasta la fecha sólo se han encontrado mutaciones en 2 genes asociables con estos síndromes. Por un lado, en la mitad de los pacientes con BOS se encuentran mutaciones en el gen ASXL1 y parece clara su implicación en esta enfermedad. En cambio, solo en un par de pacientes (de un total de 27 analizados) se han encontrado cambios en el gen CD96, aunque más tarde se han visto cambios en este gen en pacientes sin ningún rasgo de estos síndromes pero con problemas renales, lo que genera serias dudas sobre el papel de este gen en BOS y OCS.
La identificación del gen responsable de una enfermedad es el primer paso para su entendimiento, lo que a su vez supone el punto de partida en el desarrollo de terapias.

-¿Cómo se inició este proyecto?
El proyecto se inició en 2011 tras el contacto entre Carles (presidente de la Asociación de Pacientes de Opitz C y padre Marta, una paciente Catalana) y nuestro grupo de Genética Molecular Humana de la Universitat de Barcelona. La historia de Carles y su familia y lo devastador de este síndrome nos conmovió y decidimos asumir el reto de investigar la base molecular esta enfermedad.
Esta colaboración y el contacto directo de Carles con las familias nos permito reunir un grupo de 12 pacientes y sus familiares, mayoritariamente diagnosticados como OCS.

-¿Que se ha hecho ya?
Financiados principalmente por los fondos de la Asociación y de las propias familias y la colaboración del CIBERER y el CNAG y la entusiasta participación del BIER, hemos realizado la secuenciación masiva de 4 grupos familiares y de dos pacientes individuales, con su consiguiente análisis bioinformático.
En el Departamento de Genética hemos filtrado miles de cambios y analizado más de 200 posibles mutaciones mediante secuenciación tradicional. Estos análisis nos han permitido confirmar el diagnóstico de Bohring-Opitz en lugar de Opitz C, ofreciendo a su familia un diagnóstico molecular preciso, lo que abre la vía al diagnóstico prenatal. También se ha encontrado la causa genética de la patología en la pareja de hermanos, también descartándolos como Opitz C y definiendo mejor su fisiopatología. Afortunadamente existe un tratamiento posible con resultados relativamente esperanzadores para los individuos con mutaciones en el mismo gen que ellos, lo que brinda a estos chicos nuevas oportunidades de mejorar su calidad de vida, y ofrece a la familia la posibilidad de un diagnóstico prenatal en caso de desearlo.
También hemos encontrado una mutación nueva en un gen poco conocido en una de las pacientes Opitz C españolas. Desgraciadamente no hemos encontrado ningún cambio en el mismo gen en el resto de los pacientes, lo que nos obliga a emprender costosos ensayos funcionales para dilucidar si este cambio es realmente la causa de la enfermedad en la paciente (ver más abajo).

-¿Y que falta por hacer?
Siguen quedando muchos cambios por validar y muchos análisis por hacer. Queremos poder realizar el estudio del exoma de las restantes familias y abordar los ensayos funcionales necesarios, en especial para la mutación ya encontrada en una paciente Española.
Poder continuar dando esperanzas a estas familias depende de la colaboración de todos. Por eso rogamos tu participación en este proyecto. Tu apoyo es fundamental para estas familias.

El Vall d’Hebron, la UB y el CIBERER participan en el primer estudio completo del genoma de la migraña sin aura

Investigadores del grupo de investigación en cefalea y dolor neurológico del Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica del Vall d'Hebron Instituto de Recerca (VHIR) y del Departamento de Genética de la Universidad de Barcelona (UB) y el CIBER-ER han participado, a través del Consorcio Internacional de Genética de las Cefaleas, en el primer estudio completo del genoma (GWAS) realizado en migraña sin aura, identificando cuatro genes relacionados con la predisposición a presentar el tipo más frecuente de migraña: MEF2D, TGFBR2, PHACTR1 y ASTN2. Este trabajo, que se publica en 'Nature Genetics', confirma que la predisposición a la migraña tiene un carácter genético, aunque son los factores ambientales los desencadenantes de las crisis y los que determinan la frecuencia.

La participación de los grupos del VHIR y de la UB dentro de este consorcio internacional, la IHGC, siglas en inglés de Consorcio Internacional de Genética de las Cefaleas, a través de la Dra. Patricia Pozo Rosich, el Dr. Alfons Macaya y el Dr. Bru Cormand, ha consistido en aportar y estudiar más de 2.000 muestras, de entre las 5.000 que se han estudiado procedentes de pacientes con migraña y las 7.000 de controles sanos. Este tipo de estudios sólo es posible a través de colaboraciones internacionales a gran escala que permiten compartir un gran número de muestras, datos, experiencia y recursos de muchos investigadores y países.

Aunque las contribuciones individuales de cada una de las variantes genéticas identificadas en el aumento de la predisposición a padecer migraña sin aura -MEF2D, TGFBR2, PHACTR1 y ASTN2- son relativamente pequeñas, permiten recopilar información crítica sobre las vías moleculares que dan lugar a la migraña.

"Hemos podido empezar a trabajar en el origen del problema y tendremos que ver si todos los polimorfismos o diferentes variantes de estos genes tienen o no una expresividad funcional", explica Patricia Pozo Rosich, responsable del grupo de cefalea y dolor neurológico del VHIR. "Los locus de susceptibilidad que se han encontrado están relacionados, fundamentalmente, con la presencia de una hiperexcitabilidad cerebral por actividad glutamatérgica, la presencia de una disfunción vascular, el control de la actividad y  morfología sináptica y la migración y diferenciación neuronal", añade la Dra. Pozo Rosich, quien añade que "también empezamos a tener pistas de la fisiopatología de la migraña, que complementarán los estudios que también se están haciendo con neuroimagen".

Diferentes tipos de migraña, diferentes predisposiciones

La migraña es un tipo de dolor de cabeza que afecta a un doce por ciento de la población, mayoritariamente a mujeres. Los 'ataques' de migraña son episódicos y recurrentes, y cuando ocurren son extremadamente incapacitantes. La migraña no sólo es un dolor de cabeza muy invalidante, sino que se asocia a otros síntomas como náuseas, vómitos, hipersensibilidad a la luz o a los ruidos, e impide las tareas habituales si no se hace el tratamiento adecuado en cada caso. La diferencia entre una y otra migraña -con aura y sin- es que en aquélla que presenta aura los pacientes sufren durante las crisis varios síntomas neurológicos transitorios tales como alteraciones visuales (las más comunes), de la sensibilidad, la movilidad o el habla.

Estudios previos ya habían identificado varios genes relacionados con la predisposición a presentar migraña: PGCP y MTDH/AEG-1 para la migraña con aura, en un estudio del mismo consorcio publicado en Nature Genetics el año 2010 y PRDM16, TRPM8, LRP1 para la migraña en general -según estudios poblacionales- publicados en el año 2011. "El estudio actual identifica MEF2D, TGFBR2, PHACTR1 y ASTN2 en la migraña sin aura y determina que el vínculo de TRPM8 y LRP1, conocido por la migraña en general, se extiende ahora a la migraña sin aura", explica el Dr. Macaya, responsable del Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica del VHIR.

Todas estas variantes genéticas se han localizado en los cromosomas 1, 2, 3, 6, 9 y 12 que son los que parecen estar asociados a esta mayor susceptibilidad a la migraña sin aura. Se han encontrado, además, algunas diferencias respecto al primero de los estudios hechos, que han permitido confirmar diferencias genéticas entre los dos tipos de migraña, como por ejemplo una variante del gen asociada al cromosoma 8 que está presente en la migraña con aura pero no en la migraña sin aura.

"Todo ello dibuja un mapa genético muy complejo para la predisposición genética a la migraña, al que se deberá añadir el posible peso de mecanismos epigenéticos, que nuestro grupo está estudiando actualmente", afirma el Dr. Macaya. "Además, parece que hay variabilidad entre poblaciones; así, desde el consorcio formado por el VHIR y la UB ya hemos detectado que pacientes españoles no presentan factores de riesgo genéticos descritos en otras poblaciones europeas estudiadas por el consorcio internacional. Ahora habrá que seguir investigando para determinar la relevancia clínica de estos hallazgos", concluye.

Los próximos pasos del Consorcio Internacional de Genética de las Cefaleas se encaminarán a la resolución del 'paisaje genético' de la migraña común y también de algunas formas raras del trastorno, como la migraña hemiplégica. Según el Dr. Cormand, "se pondrá énfasis tanto en las variantes genéticas frecuentes en la población general como en las variantes raras. Una vez conseguido este objetivo, se podrán plantear iniciativas para desarrollar nuevas herramientas terapéuticas contra esta patología que afecta a tantas personas en todo el mundo".

**Publicado en "EL MEDICO INTERACTIVO"

La revista 'Faculty of 1000' selecciona un artículo español entre los 1.000 mejores de 2009

En el artículo, los investigadores María Jiménez-Hidalgo, Carlos Santos-Ocaña, Sergio Padilla, José Manuel Villalba, Guillermo López-Lluch, Alejandro Martín-Montalvo, Ronald K. Minor, David Sinclair, Rafael de Cabo y Plácido Navas, de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla (UPO), el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), y el Centre for Biomedical Research on Rare Diseases (CIBERER) establecieron la existencia de una proteína (NQR1) cuya sobreexpresión alarga significativamente la vida de la levadura a través de una inducción del metabolismo respiratorio. La originalidad y novedad de esta proteína radica en su localización en la membrana plasmática donde modula los niveles de NAD+ y por tanto el metabolismo bioenergético a través de la activación de las sirtuínas.
Estos estudios, llevados a cabo a un nivel molecular, han permitido explicar los efectos de la restricción calórica sobre la longevidad en ratones a través de una proteína localizada en la membrana plasmática. Por ello, este estudio abre un nuevo frente de estudio, el papel de la membrana plasmática como primera barrera celular en la regulación del envejecimiento y por tanto una nueva diana en la búsqueda de compuestos o dietas que incrementen la esperanza de vida en nuestra sociedad.
Este artículo, “NQR1 controls lifespan by regulating the promotion of respiratory metabolism in yeast”, fue publicado en enero de 2009 por la revista Aging Cell, la número uno de su campo. En el año 2009, sólo dos artículos de esta revista han sido seleccionados para Faculty of 1000.
Carlos Santos-Ocaña, profesor e investigador de la Universidad Pablo de Olavide, subraya que la extensión de longevidad y el freno del envejecimiento es un tema de máxima actualidad, “no sólo por constituir un objetivo constante del ser humano sino porque en la actualidad se ha empezado a conocer los mecanismos moleculares y fisiológicos que explican su regulación”.
Entre los procesos que han despertado interés está la restricción calórica, un proceso de disminución de la ingesta de hidratos de carbono, que en todos los organismos modelo (desde levaduras a monos) ha demostrado que produce una extensión significativa de la longevidad. Uno de los hechos fisiológicos más claros que produce la restricción calórica es el incremento del metabolismo respiratorio basado en la activación de una familia de proteínas denominada sirtuínas o proteínas de silenciamiento.