Después del epigenoma: el epitranscriptoma

Nuestro Genoma está formado por nuestro ADN (Acido Desoxirribonucleico) en forma de 6,000 millones de piezas que combinan cuatro “sabores”: A, C, G y T (Adenina, Citosina, Guanina y Timina). Es nuestro Abecedario. Pero a esta base se suma la regulación de la misma, que sería la ortografía y la gramática de ese abecedario: es lo que denominamos la Epigenética.

En la epigenética, destaca una señal de acentuación: la metilación del ADN, que significa tener una C o una metil-C. La primera suele significar que un gen esta expresado y activo, mientras la segunda que un gen esta callado e inactivo. Nuestro ADN “habla” cuando produce otra molécula llamada ARN (Acido Ribonucleico). Hasta hace muy poco, se creía que dicha molécula solo era un intermediario poco regulable capaz de producir proteínas (como la insulina, la hemoglobina y otras) a partir de la orden del ADN.

Hoy, un artículo publicado en Cancer Discovery por Manel Esteller, Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Investigador ICREA y Profesor de Genética de la Universidad de Barcelona, ​​nos explica que ese ARN también tiene una ortografía y gramática propias, igual que el ADN. Se trataría de la Epigenética del ARN, también denominada Epitranscriptómica.

"Es conocida la paradoja de que a veces el ADN produce un ARN pero éste acaba no originando la proteína. Como en estos casos la alteración no está ni en el genoma ni el proteoma, pensamos que debía estar en el transcriptoma, es decir, en la molécula de ARN”, comenta el Dr. Esteller. “En los últimos años, nos hemos dado cuenta de que nuestro ARN está altamente regulado y si a nivel de ADN solo dos o tres modificaciones lo controlan, pueden existir centenares de pequeños cambios en el ARN que controlan su estabilidad, su localización intracelular o su maduración en los seres vivos”.

En células humanas este campo se ha empezado a estudiar en detalle en los últimos cinco años. “Por ejemplo, ahora sabemos que el ARN se puede metilar igual que el ADN y de forma altamente específica”, comenta el Dr. Manel Esteller, “y aún más recientemente hemos observado que estas modicaciones epigenéticas del ARN pueden ser claves en la regulación de los ARN “guardianes”, denominados ARN no codificantes.”

El artículo apunta además a que el Epitranscriptoma podría verse alterado en algunas enfermedades humanas, mientras que también se están descubriendo alteraciones en genes responsables del cáncer. “Será una etapa de investigación excitante para ésta y la proxima generación de científicos”, concluye el investigador.

·         Artículo. Esteller M, Pandolfi PP. The Epitranscriptome of Noncoding RNAs in Cancer. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1292, March 20th, 2017.

·         Ilustración. Las modificaciones químicas de los ácidos nucleicos constituyen el Epigenoma (ADN) y el Epitranscriptoma (ARN) que regulan la actividad del Genoma.

LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA DEL CÁNCER PERMITIRÁ UNA MEJOR ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES ONCOHEMATOLÓGICOS

“La secuenciación masiva está aquí para quedarse”, ha apuntado el Dr. Xose S. Puente, profesor de Bioquímica y Biología Molecular del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo. “Su inclusión en la práctica clínica es cuestión de tiempo, ya que los beneficios que puede aportar son muy superiores a los de algunas de las técnicas que se utilizan en la actualidad”, añade. Sin embargo, “es muy importante la colaboración de todas las partes implicadas para que los pacientes puedan beneficiarse de todas estas nuevas tecnologías”. El experto se ha centrado en el estudio de la leucemia linfática crónica a la hora de exponer las oportunidades que esto representa y la utilidad que puede tener en la clínica.

“En la actualidad estamos viviendo una revolución en el estudio del cáncer gracias a la posibilidad de secuenciar el genoma de estas enfermedades en cientos o miles de pacientes”, explica el Dr. Puente. Durante el último año se ha completado la secuenciación del linfoma de células de manto, así como del linfoma folicular o leucemia linfoblástica aguda, con la identificación de nuevos genes implicados en el desarrollo de estas patologías, “lo que puede permitir el desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y una mejor estratificación de los pacientes”. El haber descubierto que las mutaciones presentes en clones muy minoritarios de las células malignas se asocian a un peor pronóstico en distintos tipos de leucemia refuerza el interés de caracterizar genéticamente estas enfermedades, ya que se pueden detectar mutaciones que eran indetectables con los métodos tradicionales”, ha añadido el Dr. Puente.

El experto también ha añadido que las perspectivas cortoplacistas en la aplicación de la genómica a la Hematología se centran en definir los genes recurrentemente mutados en estas patologías. A medio plazo, ha manifestado, “se está tratando de comprender qué información pronóstico tiene el conocimiento de los genes mutados en un determinado cáncer, lo que exige la caracterización de un número elevado de neoplasias. El objetivo más a largo plazo es el desarrollo de tratamientos específicos para cada tipo de alteración genómica”.

Whole genome sequencing not informative for all, Johns Hopkins study shows

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With sharp declines in the cost of whole genome sequencing, the day of accurately deciphering disease risk based on an individual's genome may seem at hand. But a study involving data of thousands of identical twins by Johns Hopkins investigators finds that genomic fortune-telling fails to provide informative guidance to most people about their risk for most common diseases, and warns against complacency born of negative genome test results. Findings from the Johns Hopkins researchers' evaluation of the predictive value of whole genome sequencing are published online April 2 in Science Translational Medicine.
Whole genomic sequencing catalogs all of the genes that a person inherits from each parent. On average, any two individuals' genomes differ in 4.5million positions scattered throughout their genomes. Whole genome sequencing identifies those differences and links them to known or suspected contributions to an individual's risk of certain diseases.
The Johns Hopkins research casts doubt on whether whole genome sequencing can reliably predict the majority of future medical problems that will be encountered by most people who take such tests.
"We believe that genomic tests will not be substitutes for current disease prevention strategies," says Bert Vogelstein, M.D., Clayton Professor of Oncology at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, co-director of the Ludwig Center for Cancer Genetics, and investigator of the Howard Hughes Medical Institute. "Prudent screening, early diagnosis and prevention strategies, such as not smoking and removing early cancers, will be the keys to cutting disease death rates."
To investigate the predictive potential of whole genome sequencing, the Johns Hopkins team used data recorded on thousands of identical twins entered into registries in Sweden, Denmark, Finland, Norway and the National Academy of Science's National Research World War II Veterans Twins Registry. "Identical twins share the same genome, and if the genome were the determining factor for common diseases, then the prevalence of a specific disease in an individual whose twin has that disease can be used to determine how well whole genome sequencing could predict an individual's disease risk," says Vogelstein.
The Johns Hopkins team collected information on the incidence of 24 diseases among the twin-pair groups, including cancer, as well as autoimmune, cardiovascular, genitourinary, neurological and obesity-associated diseases. To predict disease risk, they used mathematical models designed by Johns Hopkins graduate student Nicholas Roberts, D.V.M., and Joshua Vogelstein, Ph.D., assistant research scientist at the Johns Hopkins University Whiting School of Engineering and Bert Vogelstein's son, in collaboration with Giovanni Parmigiani, Ph.D., professor of biostatistics and computational biology at the Dana-Farber Cancer Institute. The models were used to calculate the capacity of whole genome sequencing to predict the risk of each disease based on typical thresholds used by doctors to initiate preventive or therapeutic measures.
Their analysis shows that whole genome sequencing could alert most individuals to an increased risk of at least one disease, signaled by a positive test result, but most people would get negative test results for the majority of diseases studied, failing to forewarn them of the diseases they may ultimately develop.
Kenneth Kinzler, Ph.D., co-director of the Ludwig Center at Johns Hopkins and professor of oncology, provides an example of what their analysis showed: "As many as two percent of women undergoing whole genome sequencing could receive a positive test result for ovarian cancer, alerting them that they have at least a one-in-ten chance of developing that cancer over their lifetime. The other 98 percent of women who receive a negative test for ovarian cancer will not be guaranteed a lifetime free of ovarian cancer because their risk of developing it is very similar to that of the general population. So, a negative test is not a 'free pass' to discount the chance of acquiring any particular disease."
The investigators say their analysis specifically shows that whole-genome-based tests are not highly informative for predicting cancer in most individuals without a strong family history of the disease. On the other hand, genetic tests could identify, theoretically, more than three-quarters of patients who may develop four of the diseases studied -- coronary heart disease in men, thyroid autoimmunity, type 1 diabetes and Alzheimer's disease.

**Source: Johns Hopkins Medicine