Investigadores de la REDinREN encuentran cómo proteger a la membrana peritoneal del daño que le causa la glucosa en los enfermos renales crónicos

La diálisis peritoneal es una forma de terapia renal sustitutiva que utiliza el peritoneo, una membrana que cubre el interior de la cavidad abdominal, como membrana semipermebale. De esta forma el peritoneo hace de filtro natural para las sustancias tóxicas de la sangre y agua que el riñón no puede filtrar debido al estado deteriorado en que se encuentra. Técnicamente se realiza colocando un catéter peritoneal en la cavidad abdominal por donde se infunden líquidos de diálisis peritoneal para realizar varias veces al día en la membrana peritoneal la función de filtración e intercambio de toxinas que el riñón no lleva a cabo.

Los líquidos que se infunden para hacer la diálisis peritoneal contienen glucosa, que es un agente

osmótico necesario para absorber agua y equilibra la concentración de urea y otras toxinas urémicas que en condiciones normales se eliminan por la orina. Pero la utilización de la glucosa hace que con el tiempo se pueda crear un ambiente diabetogénico en la cavidad peritoneal, el cual acaba provocando deterioro y engrosamiento de la membrana peritoneal. Los responsables de este deterioro son el pH ácido de los líquidos de diálisis, las bacterias y sus derivados que eventualmente entran en ella, así como los productos de glicación avanzada que se forman a partir de la glucosa que contienen los líquidos de diálisis peritoneal. Las células mesoteliales que cubren la membrana peritoneal tienen receptores específicos para dichos productos de glicación avanzada.

Los agonistas de los receptores PPAR-γ controlan sistémicamente la glucemia mejorando la sensibilidad a la insulina y por eso se utilizan como tratamiento en la diabetes tipo 2. También muestran un efecto anti-fibrótico observado en otros tejidos y anti-inflamatorio. Los receptores PPAR-γ también se encuentran en las células mesoteliales que cubren la membrana peritoneal y como muchos de los cambios que ocurren en la membrana peritoneal son desarrollados en un contexto diabetogénico por la glucosa contenida en los líquidos de la diálisis peritoneal, investigadores de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, se plantearon si uno de estos antagonistas de los receptores PPAR-γ, la Rosiglitazona, tendría un efecto positivo sobre la preservación anatómica y funcional de la membrana peritoneal.

-Los agonistas de los receptores PPAR-γ protejen la membrana, reducen la inflamación y la apoptosis

La revista científica Laboratory Investigation ha publicado los resultados de una investigación coordinada por los doctores Abelardo Aguilera y Manuel López-Cabrera, ambos investigadores de la REDinREN. El estudio científico se realizó utilizando 42 animales de laboratorio, los cuales fueron sometidos a diálisis peritoneal. Constituyeron 4 grupos diferentes: el grupo-1 o control al cual no se le sometió a diálisis peritoneal y otros tres que sí la recibieron. Después de una semana de reposo y tras la colocación de un catéter peritoneal en la cavidad abdominal de los ratones, se administró diariamente 1.5 ml de suero salino intraperitoneal al grupo 2 y un líquido basado en glucosa llamado Stay Safe al 4.25% en el grupo 3 y Stay Safe 4.25% más Rosiglitazona oral (20 mg/kg/día) en el grupo 4, durante 3 semanas.

Los resultados han concluido que el grupo tratado con agonistas de los receptores PPAR-γ y el grupo control presentaron una membrana peritoneal con mucho menor grosor que el grupo que había recibido Stay Safe

Además del engrosamiento de la membrana peritoneal, otros cambios anatómicos como la formación de neo-vasos y la migración de las células mesoteliales transdiferenciadas al submesotelio fueron reducidos por el agonista de los receptores PPAR-γ. Como era previsible, este agonista al disminuir el grosor de la membrana peritoneal también disminuyó la formación de vasos submesoteliales y por ende disminuyó el transporte temprano de agua y solutos característicos del fallo de la membrana peritoneal tipo-I, fenomeno conocido como hiperfiltración.

Otro elemento que contribuye al deterioro de la membrana peritoneal es su exposición durante la diálisis a mediadores inflamatorios estimulados por agentes infecciosos o sus productos, los plásticos e incluso los líquidos utilizados en la diálisis peritoneal. Los científicos de la REDinREN han podido demostrar con su investigación que los agonistas PPAR-γ tienen un efecto anti-inflamatorio. La evidencia surgió al encontrar una gran infiltración de células CD45+ en el submesotelio de los animales de laboratorio que recibieron el agonista de los receptores PPAR-γ. Además en el efluente del líquido peritoneal drenado de este mismo grupo los investigadores de la REDinREN encontraron un amento en la celularidad total, leucocitos y células CD3, CD4, CD8, CD25 FoxP3 que indican una activación de células T-reguladoras y por con ello un efecto anti-inflamatorio. Este se confirmó al encontrar una elevación importante de IL-10 en el efluente de animales tratados con el agonista de los receptores PPAR-γ, ya que las células T-reguladoras y específicamente las Tr1 son las más importantes productoras de IL-10.

Los científicos de la REDinREN han hallado igualmente que la Rosiglitazona tiene un efecto anti-apoptótico, es decir, también frena la muerte celular programada que inducen los líquidos de la diálisis peritoneal. Pero posiblemente uno de los hallazgos más importantes es el efecto anti acumulación de productos de glicación avanzada en el área submesotelial observado en el grupo que recibió Rosiglitazona. Estos productos son tremendamente tóxicos para los tejidos ya que entre otras cosas inducen una fibrosis severa, estimulan la producción de vasos e inducen transdiferenciación epitelio mesenquimal de las células mesoteliales.

Esta investigación abre las puertas a la utilización de otros productos para disminuir el daño peritoneal inducido por los líquidos de diálisis peritoneal y aumentar la longevidad de la membrana peritoneal. Añadir medicamentos con este fin ha sido hasta ahora muy poco utilizado por la comunidad científica mundial y haciéndolo aumentaría la vida útil de dicha membrana y el paciente renal crónico podría estar más tiempo sobreviviendo gracias a la diálisis peritoneal. Esta estrategia, el añadir fármacos con este fin, ha sido muy poco utilizada por la comunidad científica mundial

**Pie de foto (de izquierda a derecha):
Abajo: Jesús Loureiro y Rafael Selgas
Arriba:Abelardo Aguilera, Manuel López-Cabrera, Guadalupe Gónzalez-Mateo, Patricia Albar y María Luisa Perez-Lozano.

El exceso de fósforo favorece el envejecimiento y aumenta el riesgo de mortalidad

Retrasar el envejecimiento e incluso llegar a rejuvenecer, han sido a lo largo de la historia dos de los grandes retos de la medicina. Múltiples estudios han destacado los beneficios de plantas, vitaminas y otros elementos que se encuentran de forma abundante en la naturaleza. Sobre el fósforo se ha hablado poco y fundamentalmente para destacar sus propiedades positivas en la formación de huesos y otros tejidos.

Pocas veces se ha comentado sin embargo, cómo paradójicamente el organismo humano posee un sistema muy complejo y completo (parte del cual se ha descubierto muy recientemente) para evitar que el fósforo se acumule, hecho que indicaría que su exceso resulta perjudicial.

Esta es una de las revelaciones científicas recogida con detalle en el libro ”Alteraciones del metabolismo óseo y mineral en la enfermedad renal crónica: avances en patogenia, diagnóstico y tratamiento” que editado por el Dr Jorge B. Cannata Andía y coeditado por los doctores Alberto Martínez Castelao y José Vicente Torregrosa Prat, se presenta el 30 de septiembre de 2010 a las 18:30h en la Real Academia Nacional de Medicina.

--Envejecimiento: Klotho, el gen de la longevidad
Entre las principales novedades científicas que refleja la publicación en la que han participado 16 investigadores de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación y 15 investigadores del Instituto Reina Sofía de Investigación de la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo, se encuentra el hecho científicamente novedoso de que el metabolismo del fósforo está íntimamente relacionado con la presencia y las funciones del gen Klotho, un gen necesario en el riñón para que el fósforo se pueda eliminar adecuadamente por la orina. Este gen Klotho ha estado siempre asociado al envejecimiento, pues un exceso del mismo favorece la longevidad, mientras que por el contrario su déficit absoluto produce muerte prematura.

Ambos efectos se asocian específicamente a la capacidad reguladora que tiene el gen Klotho sobre el metabolismo del fósforo. Cuando a los animales de laboratorio se les priva del gen Klotho, estos desarrollan calcificaciones vasculares, osteoporosis y mueren rápidamente. Por el contrario, si a los animales (sin el gen Klotho) se los alimenta con una dieta muy pobre en fósforo, se logra evitar el efecto de la falta de este gen y en consecuencia los animales no tienen calcificaciones vasculares ni osteoporosis y recuperan una supervivencia normal. De todo ello se desprende que el exceso de fósforo juega un papel importante como responsable de estas alteraciones y del envejecimiento precoz.

-Más fósforo, más infartos y mayor mortalidad
Algunos de los estudios que investigadores de la REDinREN presentan en el libro detallan cómo la acumulación de fósforo se asocia con una mayor mortalidad, especialmente de causa cardiovascular. Esto ocurre no sólo en pacientes que tienen insuficiencia renal crónica o que ya están en diálisis, sino también en la población general, entre los cuales la mayoría de estudios se centran en los pacientes con alteraciones cardiológicas. En estos últimos se ha observado una mayor incidencia de eventos cardiovasculares como infarto e incluso una mayor mortalidad en aquellos pacientes que tienen cifras de fósforo sérico más elevadas (aunque estén dentro del rango alto de la normalidad) en comparación con los que tienen cifras inferiores de fósforo sérico.

Las investigaciones en el laboratorio son aún más categóricas. Los datos experimentales muestran que en animales con una reducción de la función renal moderada (equivalente a la que tiene el ser humano a partir de los 60 años), si se les alimenta con una dieta que contenga un discreto exceso de fósforo, (equivalente en el humano a una dieta rica en proteínas) desarrollan un 80% más de calcificaciones vasculares (calcio en las arterias), mayor rigidez de la aorta, menor densidad en los huesos y menor mineralización ósea (en contra de lo que popularmente se cree). Además los investigadores de la REDinREN reflejan en la publicación que los animales con insuficiencia renal moderada alimentados con este exceso de fósforo tienen una supervivencia muy inferior a los que se alimentan con una dieta normal en fósforo.

La publicación contiene además muchas de las ponencias y discusiones científicas que se presentan en uno de los Simposios de mayor prestigio mundial sobre este tema, celebrado cada 5 años en Oviedo y que cuenta con una importante participación de los investigadores de la REDinREN.

Un antidiabético de los más utilizados previene el daño que uno de los antibióticos más frecuentes provoca al riñón‏

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido muy utilizado en el tratamiento de infecciones oculares, pulmonares, intestinales, etc, producidas por gérmenes Gram negativos, así como para la endocarditis bacteriana. Sin embargo tienen un grave problema, su nefrotoxicidad o capacidad de dañar el riñón.

A pesar de ser uno de los aminoglucósidos más nefrotóxicos, la gentamicina se utiliza muy frecuentemente como fármaco de elección y de sustitución en una gran variedad de situaciones clínicas. La incidencia de la nefrotoxicidad por gentamicina ha aumentado de forma progresiva desde su introducción en la clínica, hasta alcanzar un 15-25% de los tratamientos, a pesar de un correcto control y seguimiento de los pacientes. Esta cifra aumenta hasta un 50% cuando el tratamiento es superior a 14 días. La única solución existente hasta ahora era retirar el antibiótico y sustituirlo por otro menos nefrotóxico, pero frecuentemente, menos efectivo.

La metformina es un antidiabético oral que, junto con la glibenclamida es considerado por la Organización Mundial de la Salud como los dos fármacos esenciales en el tratamiento de la diabetes. Investigadores de la Red de Investigación Renal (REDinREN) del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, han demostrado que la metformina protege del daño renal inducido por la gentamicina. También han demostrado que dicha protección es debida a que la metformina previene la alteración en la función de las mitocondrias que induce la gentamicina, y por lo tanto, disminuye la producción de radicales libres de oxígeno y el consecuente estrés oxidativo. Esto lleva consigo un menor daño renal y una recuperación más rápida del órgano afectado. La investigación, que ha sido publicada en la prestigiosa revista Kidney International, es fruto del trabajo de múltiples investigadores coordinados por el Dr. Yehia El-Mir y el Dr. José Miguel López Novoa, del Departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca. El equipo de la USAL también está integrado por Ana Morales, Dominique Detaille, Marta Prieto, Ángel Puente, Elsa Brionesy Miguel Arévalo, y además ha participado el Dr. Xavier Leverve, de la Universidad de Grenoble.
La importancia de este trabajo radica en que, por un lado plantea un mecanismo de daño renal por la gentamicina causado por la alteración de la función de las mitocondrias, y por otro, propone un tratamiento con un fármaco bien estudiado y altamente utilizado, la metformina, que permitiría mantener el tratamiento con gentamicina o incluso aumentar la dosis sin que se produzca daño renal agudo.

Todo ello ha hecho que el estudio de la REDinREN merezca un comentario editorial muy favorable en la revista Kidney International por parte de un experto en la función de las mitocondrias como es el Dr. Dimitry Zorov de la Universidad Estatal de Moscú, (Kidney Int doi: 10.1038/ki.2010.20), así como que la portada del último número de Kidney Internacional refleje precisamente la imagen del daño renal producido por la gentamicina.

Ya que la gentamicina sigue siendo el antibiótico de elección para las infecciones intrahospitalarias y su uso está muy extendido en la unidades de vigilancia intensiva tanto pediátricas como de adultos, poder prevenir sus efectos nefrotóxicos será de enorme utilidad para un gran número de pacientes.

**foto (de izquierda a derecha): Marta Prieto, Yehia El-Mir, José Miguel López Novoa, Ana Isabel Morales y Miguel Arévalo

Sintetizan un antihipertensivo que además de reducir la tensión arterial protege el sistema cardiovascular y previene el daño vascular

Pese a que la mayor parte de los pacientes lo desconocen, cuando se trata a un hipertenso, el objetivo fundamental no es bajar las cifras de tensión arterial, sino disminuir el riesgo cardiovascular condicionado por la hipertensión. No todos los antihipertensivos que se utilizan actualmente son igual de efectivos a la hora de mejorar la función cardiovascular, si bien generalmente las reducciones de tensión arterial se asocian a una disminución del riesgo.

Investigadores de la Red de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, están sintetizando una serie de nuevas moléculas que manteniendo la potencia antihipertensiva o incluso mejorándola, son más efectivos en la protección del sistema cardiovascular.

Para ello han hecho una modificación química de una molécula utilizada como antihipertensivo conocida como Losartan, que es un antagonista de angiotensina II, incorporándole una serie de fragmentos antioxidantes. Los híbridos Losartan-antioxidante obtenidos han demostrado en animales de experimentación que además de mantener la acción antihipertensiva, producen un efecto beneficioso en la prevención del daño vascular producido por la hipertensión.

La revista Journal of Medicinal Chemistry, publicación de referencia en el campo de la Química Médica, ha publicado cómo ha tenido lugar todo el proceso. Desde el punto de vista químico la estructura de la molécula de Losartan se basa en un núcleo de imidazol funcionalizado en cuatro posiciones con un átomo de cloro, un grupo hidroximetilo, un biarilo sustituido y un grupo butilo. Precisamente es el grupo hidroximetilo el que ofrece más posibilidades para modificar químicamente esta molécula y por eso fue el elegido por los investigadores de la REDinREN para unirlo a un compuesto que presentase propiedades antioxidantes.

¿Qué antioxidante utilizar? Estos científicos tras hacer una selección optaron por probar una serie de fenoles, dado que son unos de los antioxidantes más conocidos y estudiados. Evaluaron una serie de nueve fenoles y seleccionaron los cuatro que poseían mejor capacidad como antioxidantes. Para poder unirlos al Losartan los investigadores de la REDinREN emplearon una reacción de esterificación entre el grupo ácido del fenol y el grupo alcohol del Losartan. La unión se hizo empleando una reacción conocida como la reacción de Mitsunobu que tiene la ventaja frente a otros procesos de transcurrir en condiciones muy suaves. Para evitar problemas al realizar la esterificación, realizaron previamente lo que en síntesis química se denomina protección de un grupo funcional (en este caso el grupo OH fenólico) y, una vez conseguida la esterificación, procedieron a la desprotección del grupo funcional para liberar el OH fenólico que es necesario para que se produzca la acción antioxidante.

La investigación ha sido coordinada por los doctores Juan J. Vaquero (Catedrático de Química Orgánica de la Facultad de Farmacia de Alcalá), Manuel Rodríguez-Puyol (Catedrático de Fisiología de la Facultad de Medicina de Alcalá) y Diego Rodríguez-Puyol (Jefe de Nefrología del Hospital Príncipe de Asturias), todos ellos investigadores de la REDinREN.

Actualmente este grupo de investigación está preparando cantidad suficiente del compuesto que ha mostrado el mejor perfil de actividad para suministrarlo a otros grupos de investigación de la propia REDinREN, con el fin de que sea estudiado en otras patologías.

Se evitarán muchos “falsos positivos” en enfermedades con fibrosis gracias a un descubrimiento de investigadores de la REDinREN

La matriz extracelular es un conjunto de fibras producidas por diferentes proteínas, fundamentalmente colágeno, que tiene una función de armazón o sostén de los diferentes tejidos, así como establece relaciones con las células. En condiciones normales, la síntesis y eliminación de matriz extracelular esta perfectamente regulada, y no varía su cantidad total. Pero en algunas enfermedades aumenta excesivamente su síntesis, y disminuye su eliminación. La consecuencia final es lo que se conoce como fibrosis.
En la insuficiencia renal crónica la fibrosis renal aparece en las fases finales de la enfermedad. Las proteínas de la familia Ras se habían estudiado hasta ahora fundamentalmente por su implicación en diferentes tipos de cáncer (mutaciones en estas proteínas son responsables de un 30% de los tumores humanos). El grupo de Investigación perteneciente a la Red de Investigación Renal (REDinREN) del Instituto de Salud Carlos III fue el primero en demostrar la participación de algunas de estas proteínas de la familia Ras en los procesos de fibrosis en la insuficiencia renal crónica.

Un nuevo estudio de los investigadores de la REDinREN que acaba de ser publicado en la revista científica PLoS One, ha analizado la presencia del oncogen K-Ras en las células responsables de la aparición de fibrosis renal. Estos investigadores han demostrado que la infrecuente presencia de proteínas RAS en el núcleo de la célula que hasta ahora habían descrito algunos científicos, en realidad puede deberse a un error debido a la inespecificidad de los anticuerpos utilizados, es decir, lo que se conoce como un “artefacto”. En numerosas ocasiones los científicos creían estar detectando una proteina K-Ras cuando realmente no estaban viendo esta proteína. Y si eso ocurría así era porque la herramienta empleada para "visualizarla" (un anticuerpo) está mal diseñada y detecta otra cosa diferente que sin saber exactamente de qué se trata, han demostrado que no es la proteína K-Ras.

La investigación ha sido coordinada por el Dr Carlos Martinez Salgado y también han participado Isabel Fuentes Calvo, Ana María Blázquez Medela, Eugenio Santos y José Miguel López Novoa, todos ellos investigadores del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, del Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León (IECSCYL), del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca y del Departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca.

La importancia de este hallazgo radica en la demostración de que una de las herramientas principales que se usan para detectar la presencia de esta proteína está funcionando mal. Esto evitará que en aquellas enfermedades en las que participe esta proteína pueda detectarse su presencia de manera errónea y los médicos le estén concediendo un papel que realmente no le corresponde, es decir, se podrán evitar lo que se conoce como "falsos positivos".

***Pie de foto (de izquierda a derecha): Carlos Martinez Salgado, José Miguel López Novoa, Isabel Fuentes Calvo y Eugenio Santos

Mecanismos epigenéticos regulan el rechazo inmunológico en las células madre

La células madre embrionarias humanas (hESC) y las denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son una importante baza para el futuro de los trasplantes. Estas células madre pluripotentes son capaces de diferenciarse a todas las células y tejidos del cuerpo. Pero esto entraña dos riesgos importantes, que crezcan incontroladamente y se formen tumores (teratomas) o que el organismo rechace a estas células.

Una de las principales dificultades para el trasplante de células madre es la barrera inmunológica, es decir, la presencia de unas proteínas del MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad), las cuales hacen que estas células sean reconocidas como extrañas y eliminadas por los linfocitos T citotóxicos del receptor y por el sistema inmune innato (linfocitos NKs).

En los últimos años, los avances en este campo han ido dirigidos a obtener células madre pluripotentes (iPSC) desde células adultas del propio individuo (piel, hematopoyéticas, etc), las cuales podrían ser en un principio aceptadas por el sistema inmune del receptor. Las propuestas actuales consisten en generar mediante métodos bioseguros, células iPS procedentes de células somáticas del propio paciente, diferenciarlos a diferentes estirpes celulares (piel, neuronas, cardiomicitos etc) y disponer de una fuente de tejidos propios, que puedan ser utilizados en diferentes patologías (alzheimer, isquemia cardíaca, etc)

Al ser células propias del paciente, la terapia celular derivada de iPS podría obviar la respuesta inmunológica que se produce cuando se realizan transplante entre parejas de donante y receptor no relacionados. Pero esto aún se desconoce y si conllevan a la formación de tumores. Si que se sabe que cuando se hacen diferenciación en cultivo de células embrionarias a diferentes tipos de tejido, un porcentaje de ellas quedan sin diferenciar y podrían por tanto producir teratomas

A esto precisamente han dedicado su esfuerzo investigador el equipo de inmunólogos que pertenecientes a la Red de Investigación Renal (REDinREN) del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación desarrollan su trabajo en el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA). La revista científica PloS ONE acaba de publicar esta investigación que dirigida por el Dr Carlos López-Larrea y realizada por la Dra Beatriz Suárez-Álvarez, ha contado con la participación de diversos grupos del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB), así como de las Universidades de Sheffield y Michigan. Este proyecto no hubiera sido posible sin el apoyo económico del Instituto Carlos III de Madrid y de la Obra Social de CAJASTUR.

Los investigadores de la REDinREN han verificado que estas células madre expresan niveles muy bajos de antígenos del trasplante “convencionales” (MHC), debido a que están regulados por mecanismos epigenéticos (la metilación del ADN y la modificación específica en histonas). Es decir, por mecanismos que regulan la expresión de los genes y que no implican un cambio en la secuencia del ADN. Por tanto sería toleradas por el llamado sistema inmune adaptativo (reconocimiento por células T). No obstante tanto las hES como las iPS expresan otros antígenos de trasplante “no convencionales” (ligandos NKG2D) los cuales van a ser reconocidos por células del sistema inmune innato (células NKs).

De estos resultados se deduce, que, aunque los linfocitos T no serían capaces de eliminar y reconocer las células embrionarias, si lo podría hacer el sistema inmune innato de forma inespecífica a partir de linfocitos NKs. De esta forma se evitaría la formación de teratomas por parte de aquellas células madre que quedaran sin diferenciar

En su investigación los científicos de la REDinREN han observado además que determinadas condiciones de cultivo pueden condicionar la capacidad de respuesta inmunológica y que existen muchas diferencias en la capacidad de generar respuesta inmunológica de unas líneas a otras. Por tanto sería posible elegir a priori las condiciones más óptimas de cultivo, así como se hace necesario seleccionar las iPS más idóneas para usar en Terapia Celular y evitar así tanto el rechazo inmunológico como la formación de tumores.

Otra de las aplicaciones obtenidas como consecuencia de este trabajo, indica que el tratamiento de las células madre con inhibidores de estos mecanismos epigenéticos (algunos actualmente ya usados en clínica para el tratamiento de algunos tumores) incrementaría la presencia de genes del MHC, rescatando la inmunogenicidad, es decir, la capacidad que tiene las células para desencadenar o provocar una reacción inmunológica.

Los resultados obtenidos de este trabajo no sólo permitirán avanzar en el conocimiento de la inmunogenicidad de las células madre, sino también desarrollar nuevas estrategias para inducir la tolerancia, mejorar la aceptación por el sistema inmune del receptor y evitar la formación de teratomas en futuros desarrollos de terapia celular a partir de células madre embrionarias,

***Pide de foto (de izquierda a derecha): Carlos Lopez-Larrea (U. de Histocompatibilidad,- HUCA, Oviedo), Mario F. Fraga (Centro Nacional de Biotecnología –CSIC, Madrid), Ramón M Rodríguez (Lab de Epigenética, IUOPA, Oviedo),Beatriz Suarez Alvarez (U. de Histocompatibilidad,- HUCA, Oviedo)

La activación de un oncogén provoca la fibrosis renal responsable de que la insuficiencia renal crónica progrese hasta necesitar diálisis o trasplante

Un oncogen es aquel gen normal que cuando muta hace que una célula normal se convierta en una célula cancerígena. El oncogén H-Ras, fue el primer oncogén identificado en tumores humanos por el Dr. Mariano Barbacid , entre otros, en 1982.

Ahora, tal y como se publican en la prestigiosa revista científica Kidney International, investigadores de la Red de Investigación Renal (REDINREN) han demostrado que la activación del oncogén H-ras juega un papel clave en la fibrosis. El hallazgo ha sido realizado concretamente por tres grupos de investigación en un claro ejemplo de colaboración conjunta investigadora, concretamente por el grupo coordinado por el Dr. José Miguel López Novoa, del Departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca, el grupo de la Dra. M. Ángela Nieto del instituto de Neurociencias de la Universidad de Alicante y el grupo del Dr. Diego Rodríguez-Puyol del Hospital Universitario Príncipe de Asturias de Alcalá de Henares.

La fibrosis renal es el mecanismo fundamental por el que la insuficiencia renal progresa hasta hacer ne cesar io que los pacientes reciban tratamiento de diálisis o un trasplante renal. Esta investigación ha demostrado cómo la ausencia de H-ras disminuye la fibrosis renal.

Para ello los científicos de la REDinREN utilizaron animales a los que les faltaba el gen H-Ras y han demostrado que al inducir en ellos una obstrucción urinaria, la fibrosis renal resultante es mucho menor que la que se observa en los ratones normales, que sí poseen el oncogen H-ras.

Además este estudio ha permitido describir el mecanismo que relaciona H-ras con la fibrosis renal: se ha visto que la activación de H-ras es un paso fundamental en el mecanismo de transformación de celulas epiteliales en mesenquimales o fibroblastos, que son los responsables máximos de la fibrosis renal. Curiosamente este mecanismo es muy similar al responsable de la formación de las células metastásicas, como han propuesto la Dra. Nieto y el Dr. Lopez-Novoa en el primer número de la revista EMBO Molecular Medicine (Inflammation and EMT: An alliance towards fibrosis and cancer progression. EMBO Mol Med. 1, 303-314, 2009).


Estos estudios que se han publicado en el número de marzo de la prestigiosa revista Kidney International, permitirán ensayar diferentes estrategias terapéuticas aplicables a los pacientes con esta patología, como son los inhibidores de farnesil transferasa, un enzima esencial para la activación de la proteína H-Rasa. Actualmente ya se están ensayando estos fármacos y otros inhibidores también capaces de afectar la activación de la proteina H-ras como son los inhibidores de la HMGCoA reductasa (estatinas). Los resultados derivados de estos estudios determinarán si este tipo de tratamientos puede tener un valor terapéutico para los pacientes con insuficiencia renal crónica.

Para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que no pueden recibir un trasplante es eficaz la diálisis peritoneal, según un estudio

Pacientes que están en fallo cardiaco refractario y han agotado todas las posibilidades terapéuticas habituales, presentan continuos ingresos hospitalarios, tienen una supervivencia muy mala y una pésima calidad de vida. Este perfil de personas han sido el objeto de la investigación realizada por científicos de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación y que recientemente ha publicado la revista científica Nephrology, Dialysis & Transplantation. La diálisis peritoneal permitió que estos tuvieran una importante mejoría.

Tras revisar la bibliografía disponible y comprobar la escasez de estudios y soluciones para estos pacientes, investigadores de la REDinREN se decidieron a poner en marcha en el año 2004 una investigación que les ha convertido en el grupo que más experiencia tiene en el mundo en aplicar esta técnica de diálisis a pacientes con fallo cardíaco.

Se trata de un estudio prospectivo, no randomizado, en el que se incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca resistente a los diuréticos, clase funcional III/IV de la New York Heart Association (personas con dificultad respiratoria incluso en reposo), no candidatos a trasplante renal y con tratamiento médico optimizado. Tras aplicarles diálisis peritoneal ajustada al grado de insuficiencia renal de cada uno, todos los pacientes presentaron una importante mejoría de sus síntomas con una reducción de su clase funcional NYHA (el 70% de los pacientes mejoraron 2 grados y el 30% restante 1 grado). También disminuyó de manera muy importante la tasa de ingresos hospitalarios que pasó de 62 a 11 días de ingreso hospitalario por año en riesgo. Igualmente se produjo una reducción destacada en la mortalidad (supervivencia del 82% al año y del 56% a los 2 años). Todos estos resultados fueron comparados con los descritos por otros grupos de investigación que sólo trataban a sus pacientes con tratamientos “conservadores” a base de diuréticos.

Los investigadores de la REDinREN coordinados por el Dr Emilio Sánchez y la Dra Carmen Rodríguez del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), quisieron también medir la calidad de vida, observando que estos pacientes con insuficiencia cardíaca al aplicarles la diálisis peritoneal experimentaron una importante mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud. Para objetivarlo utilizaron como herramientas los cuestionarios EuroQuol 5D y SF36, alcanzando ya, a los 6 meses de tratamiento, unos resultados similares a los de la población general, tanto en la esfera física como mental.

Finalmente los científicos de la Red de Investigación Renal hicieron también un estudio de costes, teniendo en cuenta todos los gastos derivados de la técnica y comparándolos con los que supone el tratamiento conservador con diuréticos. Comprobaron que los gastos (expresados en euros) son similares en ambas opciones de tratamiento, pero que si se ajustan estos gastos a los años de vida ganados por el paciente por la calidad de vida, la conclusión es que el empleo de la diálisis peritoneal es realmente coste-eficiente.

El tratamiento aplicado tiene además la ventaja de que presenta escasas complicaciones. La tasa de infecciones peritoneales en este grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca es de sólo 0,02 episodios por paciente y año en riesgo, frente a los 0,56 episodios que presentan los pacientes con enfermedad renal crónica.

La insuficiencia cardíaca es una entidad altamente prevalente en los países desarrollados, ocasionando en sus fases más avanzadas, un deterioro muy importante de la salud general del paciente con frecuentes ingresos hospitalarios, una caída en la calidad de vida, unos gastos sanitarios considerables y una elevada mortalidad. Esta investigación ha demostrado que es posible mejorar la supervivencia, la calidad de vida y disminuir los ingresos en el hospital.

Científicos españoles ponen cerco a la enfermedad renal causada por diabetes, en el Día Mundial del Riñón dedicado a la diabetes‏

La nefropatía diabética es la primera causa de insuficiencia renal que requiere diálisis en España. Journal of the American Society of Nephrology (JASN), la publicación científica de mayor prestigio mundial en Nefrología, viene reflejando una serie de avances científicos basados en identificar los mediadores claves del daño renal. Estos avances permitirán renovar el arsenal terapéutico que se utiliza actualmente frente a la nefropatía diabética. Las investigaciones están siendo realizadas por un equipo internacional coordinado por el Dr Alberto Ortiz, investigador de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del IIS-Fundación Jiménez Díaz.

En 2008 identificaron una proteína llamada TRAIL que inducía a las células del riñón a suicidarse. En 2009 identificaron la proteína CD74 que causaba el exceso de TRAIL en la diabetes. Ahora en 2010 han descubierto que la proteína BASP1, hasta ahora considerada exclusiva de las neuronas, resulta ser una proteína clave en la muerte celular de la nefropatía diabética.
Para llegar a esta conclusión los investigadores de la REDinREN aplicaron un novedoso método que combina la genómica funcional y la transcriptómica para identificar, de entre 18.000 genes, 12 nuevas proteínas letales para el riñón, y posteriormente definir en detalle las funciones de BASP1. El antagonismo de BASP1 redujo un 50% la muerte celular por deprivación de factores de supervivencia y evitó por completo la muerte por exceso de glucosa.

Cuando están en un medio hostil, las células renales se suicidan hasta hacer que el riñón deje de funcionar. Las proteínas CD74, TRAIL y BASP1 colaboran concertadamente desde el interior y el exterior de la célula para promover el suicidio de las células renales que provocan la insuficiencia renal debida a diabetes.

El hallazgo tiene gran importancia en la creación de futuros tratamientos para los pacientes con insuficiencia renal. La participación de la inflamación y del suicidio celular en la progresión del daño renal, sugiere que el tratamiento de la insuficiencia renal provocada por diabetes requiere un abordaje múltiple en el que se controlen bien los niveles de glucosa, pero también que se incida sobre la inflamación renal y sobre la cadena molecular CD74-TRAIL-BASP1. Este nuevo paradigma de la lesión mortal de las células del riñón puede ser la diana para el desarrollo de nuevos tratamientos.

Precisamente el 11 de marzo se celebra el Día Mundial del Riñón. ALCER, la asociación que representa a los enfermos renales, regalará 10.000 sobres de azúcar mientras piden que se controle la diabetes, pero eso sí, cada uno de ellos con el mensaje “Endúlcese la vida, no la sangre”. Porque no se trata de hacerle la guerra al azúcar, las tartas o los pasteles. Los dulces, como todo en alimentación, pueden ser consumidos pero siempre con moderación. La diabetes es la principal causa de insuficiencia renal crónica que en España afecta ya a más de 45.000 personas, de ellas 10.350 son consecuencia de la diabetes y entre estas más del 80% son mayores de 65 años. En el Día Mundial del Riñón que ALCER celebra simultáneamente en 50 ciudades de España, este año se ha querido concienciar a la gente sobre la necesidad de controlar la diabetes, porque además en nuestro país hay 2.200.000 personas que tienen enfermedad renal y no lo saben. Cada año 6.000 personas nuevas deben someterse a tratamiento renal sustitutivo y suman ya 24.000 las que necesitan de la diálisis para poder seguir viviendo.

Farmacias de todas las ciudades españolas colaborarán altruistamente en el Día Mundial del Riñón permitiendo que la gente se tome la tensión gratuitamente y haciendo pruebas de creatinina. Además habrá mesas informativas de ALCER en los lugares principales de 50 ciudades españolas Quienes acudan a estas farmacias o estas mersas recibirán ese sobre de azúcar cuyo objetivo es concienciar del riesgo que supone la diabetes.

Una nanomolécula permite que las células de nuestro cuerpo sobrevivan a la agresión de sus propias defensas‏

Plos One, la prestigiosa revista científica on line que está suponiendo todo un reto para las revistas científicas “tradicionales en papel”, ha publicado una investigación de científicos españoles explicando cómo podrían sobrevivir las células de nuestro cuerpo a la agresión que les provoca sus propias defensas.

Para defenderse contra una agresión por microbios, el organismo recluta glóbulos blancos que llegan “armados hasta los dientes” al lugar del problema y dispuestos a acabar con la amenaza. Una vez en el foco de infección los glóbulos blancos “disparan todo su arsenal” contra los microbios, pero estas “armas” son letales tanto para los microbios como para las células del órgano infectado y para los propios leucocitos que mueren durante la defensa víctimas de sus propias armas. La muerte de células propias del órgano infectado puede causar una mala función del órgano y secuelas que llegan a ser irreversibles.

El estudio que publica Plos One describe los mecanismos celulares y moleculares de estos daños colaterales e identifica a la nanotecnología como una posible solución. La investigación ha sido realizada por el equipo del Dr Alberto Ortiz, investigador de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación y profesor de la Fundación Jiménez Díaz-Capio/Universidad Autónoma de Madrid, en colaboración con los investigadores del Centro de Investigación Príncipe Felipe, María Jesús Vicent y Enrique Pérez-Payá.

La defensa contra la infección requiere que los glóbulos blancos utilicen “armas” para acabar con las bacterias, como puede ser el factor de necrosis tumoral (TNF). El problema es que estas armas pueden dañar a las propias células del organismo (por eso el nombre de factor de necrosis tumoral). De hecho los tratamientos dirigidos directamente contra el TNF pueden aumentar el riesgo de infecciones. Por ello, más que impedir la producción y utilización de estos mecanismos de defensa, hay que estudiar cómo se produce el daño colateral, cómo estas moléculas, inicialmente defensivas, terminan dañando los tejidos.

Esta investigación se ha centrado en un problema clínico frecuente y potencialmente mortal: la peritonitis. Los investigadores de la REDinREN han identificado la forma que tiene el TNF y otras proteínas de la inflamación de matar células del peritoneo: inducen a las células del peritoneo a suicidarse por apoptosis, es decir, a matarse a sí mismas mediante la activación de proteínas letales intracelulares.

El empleo de una novedosa nanomolécula diseñada en el Centro de Investigación Príncipe Felipe permite dirigir al interior de la célula un principio activo que inactiva las proteínas letales intracelulares y facilita que las células del organismo sobrevivan a la agresión de sus propias defensas.


La nanomolécula protegió de la agresión de nuestras propias defensas a las células cultivadas y facilitó su regeneración después del daño. In vivo disminuyó un 100% la muerte de células peritoneales causada directamente por TNF.

La bacteria que se usó en estos estudios, el estafilococo dorado (Staph aureus) es muy agresiva y sus infecciones se caracterizan por una gran destrucción de tejido, lo que causa numerosas muertes. Cepas multirresistentes de esta bacteria causan más de 100.000 muertos al año en EEUU (más que el SIDA).

La importancia de estas investigaciones radica en que pueden tener aplicación para la protección de los tejidos durante las infecciones graves, sin interferir con la defensa antimicrobiana. Además se podrán aplicar a otras enfermedades no infecciosas pero caracterizadas por una agresión de las defensas del organismo a los propios tejidos, como las enfermedades autoinmunes.

Se trata de la primera vez que se usa nanotecnología para proteger de la lesión de tejidos causada por organismos infecciosos, lo que abre una puerta a limitar las muertes causadas por estos agentes.

***Pie de foto (de izquierda a derecha): Susana Carrasco, Ana Sanz, Loly Sánchez Niño, Alberto Ortiz, Beatriz Santamaría, Alberto Benito, Alvaro Ucero

La misma proteína que le quita el calcio a los huesos, hace que se acumule calcio en las arterias

La revista científica Circulation Research, una de las más prestigiosas a nivel mundial, acaba de publicar los resultados de la investigación realizada por el equipo del Laboratorio de Investigación en Nefrología Experimental del Hospital Universitario Arnau de Vilanova en Lleida (IRBLLEIDA), liderado por los doctores José Manuel Valdivielso y Elvira Fernandez.
En este estudio, los investigadores que pertenecen ambos a la Red de Investigación Renal (REDinREN) del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, han demostrado que la proteína RANKL tiene un efecto diferente en las células de las arterias que en las del hueso. En las células arteriales la proteína RANKL incrementa la formación de hueso al disparar un mecanismo que activa una proteína formadora de hueso, la llamada Bone morphogenetic protein 4 (BMP4).
El peligro de que se acumule hueso en las arterias (calcificación vascular) radica en que provoca que las arterias se vuelvan más rígidas, en lugar de mantenerse flexibles como son normalmente para acomodar los cambios de presión arterial producidos por el bombeo del corazón. Esto provoca que la presión del pulso, que es la diferencia entre la presión sistólica (alta) y diastólica (baja) se eleve produciendo una ‘descompensación’ de la presión arterial que causa fallos en el funcionamiento del corazón y diferentes órganos, pudiendo en última instancia llegarse incluso a la muerte.
El aumento de la rigidez de las arterias se produce por un fallo en la programación de un tipo de células presente en las arterias. Estas células, llamadas células de músculo liso vascular, son las encargadas de variar el diámetro de las arterias y, por tanto, la presión arterial. Sin embargo, en determinadas condiciones, estas células se ‘desprograman’ y dejan de comportarse como células de arteria y empiezan a cambiar a células de hueso. Estas células empiezan literalmente a hacer hueso en la arteria aumentando la rigidez arterial..
La desprogramación de las células de músculo liso vascular se debe a la proteína RANKL. Esta proteína, que en condiciones normales produce una renovación normal del hueso, comienza a producirse en mayores cantidades e intensifica la pérdida de calcio en el hueso, calcio que en la mayoría de los casos se acaba depositando en las arterias volviéndolas rígidas.
Los científicos de la REDinREN, además de investigar en las placas de cultivo, han reproducido un modelo experimental en animales de laboratorio. Este modelo les permitió observar que alrededor de las zonas de la arteria donde se localizaban las calcificaciones arteriales, se observaba un aumento de la presencia de la proteína RANKL.
La importancia del hallazgo de los Drs Elvira Fernandez y José Manuel Valdivielso radica en que la calcificación de las arterias provoca mayor mortalidad cardiovascular y que éste descubrimiento hace posible elaborar un medicamento que anule los efectos nocivos que provoca la proteína RANKL, es decir, un medicamento que aumente la calcificación de los huesos en enfermedades como la osteoporosis e impedir que las arterias se vuelvan rígidas en patologías como la enfermedad renal, la diabetes o simplemente las personas con edad avanzada.

La Vitamina E evita la toxicidad provocada por la ciclosporina, un inmunosupresor necesario para evitar el rechazo de los órganos trasplantados

La ciclosporina A, un inmunosupresor ampliamente utilizado en los trasplantes, así como en muchas enfermedades reumatológicas y autoinmunes, habitualmente tiene unos resultados excelentes.

Pero puede originar toxicidad a nivel renal, siendo este uno de sus principales efectos secundarios. Esta toxicidad se manifiesta con un deterioro del funcionamiento de los riñones y aparición de lesiones en las células renales.

Investigadores de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, han descubierto que la ciclosporina produce alteraciones funcionales y morfológicas de las mitocondrias, unos orgánulos que se encuentran en el interior de las células. La importancia del hallazgo radica en que las mitocondrias son una de las fuentes principales de producción de radicales libres celulares que dañan las células renales.

Los investigadores de la REDinREN ya habían demostrado en estudios previos (2) que la nefrotoxicidad inducida por Ciclosporina en animales de laboratorio no aparecía cuando eran tratados con Vitamina E, que es un antioxidante. De ahí surgió el planteamiento de que la toxicidad renal estuviera relacionada con la formación de radicales libres y especies reactivas de oxígeno. Si esto era así, la Vitamina E podría ser útil en la prevención de la nefrotoxicidad provocada por Cliclosporina.

Como las mitocondrias de las células constituyen una fuente importante de radicales libres, el objetivo de la investigación que ahora ha publicado la revista científica Toxicology and Applied Pharmacology (1) fue evaluar los efectos que la ciclosporina A podría tener sobre las mitocondrias. Los científicos de la REDinREN analizaron la capacidad de la ciclosporina para inducir la síntesis mitocondrial de estos radicales. Además, estudiaron si la Vitamina E tenía efectos protectores evitando esta toxicidad.

Los resultados del estudio realizado por estos investigadores de la REDinREN demuestran en células renales cultivadas (LLC-PK1) que la ciclosporina produce alteraciones funcionales y morfológicas de las mitocondrias. El fármaco fue capaz de alterar las funciones mitocondriales principales de tal manera que las mitocondrias perdían su potencial de membrana, sufrían oxidación de los lípidos de la membrana y alteraciones en la cadena respiratoria. Todos estos fenómenos eran paralelos a un aumento de síntesis de radicales libres por parte de la mitocondria que podrían dañar otras estructuras celulares. Además han demostrado que las células tratadas con ciclosporina A sufrían una muerte celular programada (apoptosis). Como media las células tratadas con Ciclosporina sufrían apoptosis en un 30% de los casos, mientras que las células que habían sido tratadas con Vitamina E previamente tenían un 10% de apoptosis de modo similar a las células controles.

Desde el punto de vista práctico, a partir de la Vitamina E se podrían desarrollar tratamientos para evitar la toxicidad mitocondrial y en última instancia la muerte celular programada que provoca la ciclosporina A en células LLC-PK1, es decir, evitar la toxicidad provocada por el inmunosupresor en personas trasplantadas.

** De Arriba G, Pérez de Hornedo J, Ramírez-Rubio S, Calvino-Fernández M, Benito-Martínez S, Maiques Camarero M, Parra Cid

La salud de los vasos sanguíneos y de los huesos guardan relación entre sí

Las enfermedades del corazón, de los vasos y de los huesos son las causas más frecuentes de enfermedad y muerte en personas mayores. Con la edad las arterias se vuelven más rígidas, en gran medida porque acumulan calcio en su interior (se calcifican), lo cual hace que el corazón tenga que trabajar más para vencer esa resistencia y para que llegue la sangre a todos los tejidos. Todo ello facilita que el corazón enferme. Al mismo tiempo, con los años, los huesos se desmineralizan, se hacen menos resistentes, menos flexibles y su fragilidad aumenta. De hecho 1 de cada 3 mujeres y 1 de cada 5 hombres sufren fracturas óseas por esa causa. Siempre se ha interpretado que estos dos fenómenos (el muscular y el óseo) eran independientes y debidos a la edad.
En el Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral del Hospital Universitario Central de Asturias que dirige Jorge B. Cannata Andía, investigador de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, se han realizado varios estudios que parecen indicar la posibilidad de que la salud de los vasos y de los huesos guarden relación entre sí y que la situación de uno pueda influir en la del otro.
Este grupo de investigadores realizaron un primer estudio en 624 sujetos entre 50 y 89 años de edad, investigación que publicó la revista científica Osteoporosis International. Descubrieron que las calcificaciones aórticas se incrementaban con la edad asociándose a su vez con una mayor presencia de fracturas vertebrales relacionadas con la pérdida de hueso (fracturas osteoporóticas). Tras un seguimiento de 4 años, detectaron además que los pacientes en los que aumentaban las calcificaciones aórticas eran los que más hueso perdían y los que más fracturas nuevas tenían, sugiriendo que estos dos fenómenos, el aumento de las calcificaciones en los vasos y la pérdida de hueso, podrían estar interrelacionados entre sí.
Como este problema de las calcificaciones vasculares se agrava aún más en los pacientes que por tener insuficiencia renal crónica están en hemodiálisis, los científicos de la REDinREN realizaron un segundo estudio. Detectaron que 4 de cada 5 pacientes en hemodiálisis presentaban algún tipo de calcificación en los vasos y que en los que tenían más calcificaciones vasculares existía un riesgo mayor de tener fracturas vertebrales y al menos en mujeres, todo esto se asoció con una mayor mortalidad. Los resultados merecieron ser publicados por la revista científica Nephrology, Dialysis, Transplantation, publicación oficial de la European Dialysis Association.

-¿Por qué la calcificación vascular y pérdida de hueso están tan estrechamente relacionadas entre sí?
Esta es la pregunta que los investigadores dirigidos por el Dr Cannata se han hecho. La revista científica Bone publica ahora una tercera investigación del Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral del Hospital Universitario Central de Asturias que aporta algunas de las claves. El estudio reproduce en animales de experimentación lo que sucede en los pacientes en relación a la aparición de calcificaciones vasculares y pérdida de hueso [3]. Los investigadores de la REDinREN han podido detectar que los animales que desarrollan calcificaciones vasculares son los que más pierden hueso, y los que no desarrollan calcificaciones vasculares mantienen su hueso normal, exactamente la misma dirección ya observada en los trabajos en pacientes.
Este modelo experimental ha permitido explorar los mecanismos moleculares por los que se producen las calcificaciones vasculares. Mediante el empleo de la técnica de “arrays de DNA” se ha cuantificado la expresión de más de 30.000 genes en los vasos de los animales de laboratorio que presentaron calcificaciones, descubriendo que los cambios genómicos hacen que las células de la pared de los vasos se comporten no como células de músculo, que es lo que son, sino como células de hueso y por tanto son capaces de mineralizar las paredes de las arterias.
Los tres trabajos en su conjunto son parte de una investigación coordinada cuyo objetivo final es poder diseñar estrategias para reducir la calcificación vascular, mejorar el hueso y disminuir la mortalidad.
Como continuidad de estos trabajos y en colaboración con otros grupos de REDinREN de Alcalá de Henares, Salamanca y Madrid se está trabajando a nivel experimental para conocer los mecanismos íntimos moleculares que regulan el cambio de comportamiento de las células de la pared arterial.

REDinREN recibe fondos para investigar durante tres años terapias y predictores para diabetes‏

La enfermedad renal asociada a la diabetes (habitualmente llamada nefropatía diabética), es la principal causa de insuficiencia renal crónica en España, y responsable del 23,6% de los casos de esta patología. Durante los próximos tres años, un enfoque novedoso en la investigación sobre esta enfermedad va a ser desarrollado por Científicos de la Red de Investigación Renal (REDinREN) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación, coordinados por el Dr. Carlos Martínez Salgado de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Salamanca y en colaboración con diferentes diversos Centros de Asistencia Primaria de dicha ciudad.

La investigación analizará tanto el desarrollo de la nefropatía diabética, como una de sus principales consecuencias, la disfunción endotelial y el daño arterial periférico. Los pacientes con daño arterial periférico tienen un mal pronóstico a largo plazo, con un riesgo de mortalidad cardiovascular 15 veces mayor a los 10 años que en pacientes sin esta patología. Además las complicaciones que originan son las responsables del elevado coste sanitario de estos pacientes diabéticos.

La principal novedad de la investigación cdonsiste en estudiar la participación de dos mediadores intracelulares (endoglina y osteoprotegerina) en el desarrollo de esta enfermedad. Para ello se realizarán dos estudios, uno en pacientes diabéticos y otro en animales de laboratorio.En el estudio con pacientes se determinará el daño arterial periférico valorando la rigidez arterial (mediante la velocidad de la onda de pulso) en extremidades inferiores, relacionando estos valores con los niveles plasmáticos de osteoprotegerina (citocina cuyos niveles aumentan durante la diabetes) y de endoglina (proteína cuyos niveles también se modifican durante la diabetes). Los científicos de la REDinREN podrán establecer así una correspondencia entre la severidad del daño arterial periférico con los niveles de endoglina y osteoprotegerina. A lo largo de los 3 años del proyecto se pretenden reclutar unos 350 pacientes diabéticos para la consecución de este estudio.

La segunda de las investigaciones consistirá en establecer durante estos 3 añosdiferentes grupos experimentales de ratas diabéticas, en las cuales se reproducirán las características que la diabetes presenta en los pacientes, analizándose la relación entre diabetes, fibrosis renal y disfunción endotelial desarrolladas con los niveles plasmáticos de osteoprotegerina y endoglina.La importancia de este proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III radica en que avanzar en el conocimiento del papel de estos mediadores (endoglina y osteoprotegerina) puede contribuir al desarrollo de terapias o estrategias farmacológicas destinadas a atenuar, reducir o eliminar la progresión de esta enfermedad, que en algunos casos, especialmente en pacientes diabéticos, origina la aparición de úlceras y un dolor persistente incluso durante el reposo. Estos efectos, junto con la reducción del aporte de oxígeno (isquemia) provocada por esta patología, suelen motivar la amputación del miembro afectado. Desafortunadamente, a día de hoy un 30% de los pacientes con isquemia en extremidades no pueden ser tratados.Además en esta investigación de la REDinREN se valorará la posibilidad de emplear las dos moléculas (endoglina y osteoprotegerina) como predictores de mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos.

La insuficiencia renal crónica es un problema de salud pública cuya incidencia y prevalencia se están viendo incrementadas durante los últimos años. Su tratamiento origina elevados costes en el sistema sanitario. En las fases finales de la enfermedad, los pacientes necesitan tratamientos sustitutivos como la diálisis y el trasplante renal, cuyo coste supone hasta el 2% del gasto sanitario anual total. En el año 2005 más de 40.000 personas en España, es decir, alrededor de una persona por cada mil, estaban en terapia renal sustitutiva, cifra que se estima aumentará en los próximos 10 años debido al envejecimiento progresivo de la población y al aumento en el número de afectados por otros procesos crónicos como la hipertensión y la obesidad. Este incremento ocurre fundamentalmente en la población de edad avanzada, en la que afecta a más del 50% de los pacientes de edades superiores a 65 años.