Mount Sinai finds promising clue to mechanism behind gene mutation that causes Parkinson's disease

Researchers at Mount Sinai School of Medicine have discovered a way that mutations in a gene called LRRK2 may cause the most common inherited form of Parkinson's disease. The study, published online this month in the journal Public Library of Science, shows that upon specific modification called phosphorylation, LRRK2 protein binds to a family of proteins called 14-3-3, which has a regulatory function inside cells. When there is a mutation in LRRK2, 14-3-3 is impaired, leading to Parkinson's. This finding explains how mutations lead to the development of Parkinson's, providing a new diagnostic and drug target for the disease. Using one-of-a-kind mouse models developed at Mount Sinai School of Medicine, Zhenyu Yue, PhD, Associate Professor of Neurology and Neuroscience, and his colleagues, found that several common Parkinson's disease mutations—including one called G2019S—disturb the specific phosphorylation of LRRK2.This impairs 14-3-3 binding with varying degrees, depending on the type of mutation. "We knew that the LRRK2 mutation triggers a cellular response resulting in Parkinson's disease, but we did not know what processes the mutation disrupted," said Dr. Yue. "Now that we know that phosphorylation is disturbed, causing 14-3-3 binding to be impaired, we have a new idea for diagnostic analysis and a new target for drug development." Dr. Yue's team also identified a potential enzyme called protein kinase A (PKA), responsible for the phosphorylation of LRRK2. Although the exact cellular functions disrupted by these changes are unclear, their study provides a starting point for understanding brain signaling that contributes to the disease. Recent studies have shown that 14-3-3 binds to other proteins implicated in inherited Parkinson's disease and has a neuroprotective function, and when the binding is impaired due to these mutations, the protection may be lost. The findings also demonstrate additional insight into the functional relevance of the LRRK2 and 14-3-3 interaction. The presence of 14-3-3 in spinal fluid is already used as a biomarker for the presence of neurodegenerative diseases. Further applications of these findings could point to the use of 14-3-3 as a biomarker in testing for Parkinson's disease. **Source: The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine

Un ensayo sitúa al cerebro masculino entre la debilidad y la fuerza bruta

El neurobiólogo alemán Gerald Hüther asegura que solo hay un aspecto en el que los niños tienen una considerable ventaja sobre las niñas y es en el empleo de la fuerza bruta, durante una entrevista con Efe sobre su ensayo "Hombres, el sexo débil y su cerebro". A su juicio, ni la disposición genética ni el entorno justifica la diferencia cerebral entre hombres y mujeres, "sino una diferente concentración hormonal desde antes del nacimiento, en la que prima la testosterona en el varón, y los estrógenos y la progesterona en las féminas". "La progesterona hace que los recién nacidos del sexo masculino sean más impulsivos, más excitables emocionalmente y más difíciles de tranquilizar que las niñas y que, desde su niñez, los hombres emprendan un camino ligeramente distinto al de las niñas, con más impulso", enfatiza Hüther. Lo que es bien cierto para un simple observador es que el hombre medio está más capacitado que las mujeres para la síntesis, para la orientación espacial, para las capacidades fino-motoras, como la puntería, o para establecer relaciones jerárquicas de dominación, asegura el científico alemán en este ensayo, de Plataforma Editorial. Por el contrario, ellas acopian más empatía y saben ponerse mejor en el lugar de los demás, poseen una mayor capacidad de comunicación verbal y entran en contacto visual con su interlocutor más abiertamente. En la búsqueda del porqué de esta diferencia, Hüther llega a la conclusión de que "la estructura y organización de nuestro cerebro se adapta con especial facilidad cuando lo que hacemos nos resulta placentero, cuando ese 'algo' nos llega al alma", tras sus hallazgos como director del Centro de Investigación de Medicina Preventiva y Neurobiología de dos universidades alemanas. "Cuando hacemos, aprendemos o vivimos algo con entusiasmo, las vías nerviosas que se activan en el cerebro, inicialmente frágiles, se convierten en carreteras cerebrales cada vez más preparadas para ser activadas y utilizadas y cuando estas actividades se prolongan en el tiempo, las vías cerebrales acaban convirtiéndose en algo semejante a autopistas" subraya el experto. En ese momento es cuando tenemos un cerebro diferente al que teníamos antes, "aunque el responsable de todo esto no sea el entorno, sino el entusiasmo con el que un niño se relaciona, percibe, elabora y moldea su entorno, ya sea en su hogar, en la guardería, el colegio o en cualquier otro lugar". Así, la causa por la que los hombres posean un cerebro diferente al de las mujeres se basa, por una parte, en que "desde pequeños se interesan por cosas diferentes, les importan y se entusiasman por otras materias, debido a que se orientan más hacia aquello que otros niños y otros hombres acogen con entusiasmo", subraya Hüther. Este profesor universitario indica que el efecto del cóctel hormonal masculino sobre el niño cuando está en el cuerpo de la madre no se limita al cerebro, sino que abarca multitud de características corporales, como la forma del rostro. "Cuanta mayor testosterona haya en la fase prenatal, tanto más 'masculino' y 'robusto' resultará el niño, incluso en la longitud de sus dedos, ya que la formación de un anular más largo se ve favorecida por esta hormona", nos explica el experto. "Las hormonas, pues, desencadenan y regulan las diferencias corporales entre ambos sexos no porque los hombres desarrollan un cuerpo diferente al de las mujeres porque tengan otros genes y otro cerebro, sino porque sus glándulas sexuales producen y vierten en el sistema circulatorio otras hormonas", aporta Gerald Hüther como resultados de sus investigaciones. Este especialista constata que comadronas, tocólogos y pediatras saben por experiencia que los niños recién nacidos presentan generalmente una constitución algo más débil y vulnerable que las niñas, especialmente cuando nacen prematuramente. **EFE

A possible new target for treatment of multiple sclerosis

The immune system recognizes and neutralizes or destroys toxins and foreign pathogens that have gained access to the body. Autoimmune diseases result when the system attacks the body's own tissues instead. One of the most common examples is multiple sclerosis (MS). MS is a serious condition in which nerve-cell projections, or axons, in the brain and the spinal cord are destroyed as a result of misdirected inflammatory reactions. It is often characterized by an unpredictable course, with periods of remission being interrupted by episodes of relapse. A team of researchers led by LMU Munich Professor Martin Kerschensteiner of the Medical Center of the University of Munich and Professor Thomas Misgeld from the Technical University of Munich has now been able to explain how the damage is inflicted. Their results reveal that the inflammatory reaction can induce a previously unknown type of axonal degeneration, which they call "focal axonal degeneration" (FAD). In an animal model of MS, this process is reversible if it is recognized and treated early, so the researchers believe that it could serve as a potential target for therapeutic intervention. "Development of an effective treatment will be a long-term project," cautions Kerschensteiner. "As yet, we only have a superficial understanding of the underlying molecular mechanisms and, of course, finding effective therapies will require time-consuming screens and extensive trials of drug candidates." (Nature Medicine online, 27 March 2011) Multiple sclerosis is a common and, in many cases seriously disabling, autoimmune disease that can lead to the disturbance or loss of sensory function, voluntary movement, vision and bladder control. Commonly, it is thought that the primary target of MS is the myelin sheath, an insulating membrane that enwraps axons, and increases the speed of signal transmission. However, damage to nerve fibers is also a central process, as whether autoimmune pathology ultimately leads to permanent disability depends largely on how many nerve fibers are damaged over the course of time. The team led by Kerschensteiner and Misgeld set out to define precisely how the damage to the nerve axons occurs. As Misgeld explains, "We used an animal model in which a subset of axons is genetically marked with a fluorescent protein, allowing us to observe them directly by fluorescence microscopy." After inoculation with myelin, these mice begin to show MS-like symptoms. But the researchers found that many axons showing early signs of damage were still surrounded by an intact myelin sheath, suggesting that loss of myelin is not a prerequisite for axonal damage. Instead a previously unrecognized mechanism, termed focal axonal degeneration (FAD), is responsible for the primary damage. FAD can damage axons that are still wrapped in their protective myelin sheath. This process could also help explain some of the spontaneous remissions of symptoms that are characteristic of MS. "In its early stages, axonal damage is spontaneously reversible," says Kerschensteiner. "This finding gives us a better understanding of the disease, but it may also point to a new route to therapy, as processes that are in principle reversible should be more susceptible to treatment." However, one must remember that it takes years to transform novel findings in basic research into effective therapies. First the process that leads to disease symptoms must be elucidated in molecular detail. In the case of MS it has already been suggested that reactive oxygen and nitrogen radicals play a significant role in facilitating the destruction of axons. These aggressive chemicals are produced by immune cells, and they disrupt and may ultimately destroy the mitochondria. Mitochondria are the cell's powerhouses, because they synthesize ATP, the universal energy source needed for the build-up and maintenance of cell structure and function. "In our animal model, at least, we can neutralize these radicals and this allows acutely damaged axons to recover," says Kerschensteiner. The results of further studies on human tissues, carried out in collaboration with specialists based at the Universities of Göttingen and Geneva, are encouraging. The characteristic signs of the newly discovered process of degeneration can also be identified in brain tissue from patients with MS, suggesting that the basic principle of treatment used in the mouse model might also be effective in humans. Even if this turns out to be the case, it would not mean that a new therapy would soon be at hand. The chemical agents used in the mouse experiments are not specific enough and not tolerated well enough to be of clinical use. "Before appropriate therapeutic strategies can be developed, we need to clarify exactly how the damage arises at the molecular level," says Kerschensteiner. "We also want to investigate whether similar mechanisms play a role in later chronic stages of multiple sclerosis ." **Source: Ludwig-Maximilians-Universität München

Advanced technology reveals activity of single neurons during seizures

The first study to examine the activity of hundreds of individual human brain cells during seizures has found that seizures begin with extremely diverse neuronal activity, contrary to the classic view that they are characterized by massively synchronized activity. The investigation by Massachusetts General Hospital (MGH) and Brown University researchers also observed pre-seizure changes in neuronal activity both in the cells where seizures originate and in nearby cells. The report will appear in Nature Neuroscience and is receiving advance online publication. "Our findings suggest that different groups of neurons play distinct roles at different stages of seizures," says Sydney Cash, MD, PhD, of the MGH Department of Neurology, the paper's senior author. "They also indicate that it may be possible to predict impending seizures, and that clinical interventions to prevent or stop them probably should target those specific groups of neurons." Epileptic seizures have been reported since ancient times, and today 50 million individuals worldwide are affected; but much remains unknown about how seizures begin, spread and end. Current knowledge about what happens in the brain during seizures largely comes from EEG readings, which reflect the average activity of millions of neurons at a time. This study used a neurotechnology that records the activity of individual brain cells via an implanted sensor the size of a baby aspirin. The researchers analyzed data gathered from four patients with focal epilepsy – seizures that originate in abnormal brain tissues – that could not be controlled by medication. The participants had the sensors implanted in the outer layer of brain tissue to localize the abnormal areas prior to surgical removal. The sensors recorded the activity of from dozens to more than a hundred individual neurons over periods of from five to ten days, during which each patient experienced multiple seizures. In some participants, the recordings detected changes in neuronal activity as much as three minutes before a seizure begins and revealed highly diverse neuronal activity as a seizure starts and spreads. The activity becomes more synchronized toward the end of the seizure and almost completely stops when a seizure ends. "Even though individual patients had different patterns of neural activity leading up to a seizure, in most of them it was possible to detect changes in that activity before the upcoming seizure," says co-lead and corresponding author Wilson Truccolo, PhD, Brown University Department of Neuroscience and an MGH research fellow. "We're still a long way from being able to predict a seizure – which could be a crucial advance in treating epilepsy – but this paper points a direction forward. For most patients, it is the unpredictable nature of epilepsy that is so debilitating, so just knowing when a seizure is going to happen would improve their quality of life and could someday allow clinicians to stop it before it starts." Cash adds, "We are using ever more sophisticated methods to handle the large amounts of data we are collecting from patients. Now we are assessing how well we actually can predict seizures using ensembles of single neurons and are continuing to use these advanced recording techniques to unravel the mechanisms that cause human seizures and leveraging this knowledge to make the most of animal models." Cash is an assistant professor of Neurology at Harvard Medical School, and Truccolo an assistant professor of Neuroscience (Research) at Brown. **Source: Massachusetts General Hospital

La genética pone cerco al cáncer

pone cerco al cáncer La secuencia de 2.000 genomas tumorales abre una era en la lucha contra la enfermedad - El 2% de los genes está implicado en la alteración de células JAVIER SAMPEDRO - Madrid - 28/03/2011 Vota Resultado 17 votos Comentarios - 4 La investigación del cáncer no era el primer objetivo del proyecto genoma, pero ya se ha convertido en una de sus aplicaciones prioritarias. La razón no es tanto una decisión de política científica como el espectacular avance de las técnicas de lectura de ADN, y en particular su rápido abaratamiento, que han permitido obtener en los últimos años la secuencia de unos 2.000 cánceres de pacientes. Su comparación con el tejido normal del propio paciente ha revelado ya cientos de nuevos genes del cáncer, y está avistando una nueva generación de estrategias terapéuticas. Los primeros datos que emergen de ese alud de información genética pueden parecer desalentadores. Se sabe ahora que un tumor humano típico tiene entre 1.000 y 10.000 mutaciones puntuales, o cambios de una sola letra en el ADN, respecto al tejido sano circundante. Hay algunos cánceres que tienen menos, como el meduloblastoma y la leucemia aguda. Pero también otros que tienen aún más, como los de piel y pulmón, que pueden superar los 100.000 cambios en el ADN. El genoma humano tiene unos 3.000 millones de bases (o letras del ADN), por lo que esos tumores tienen cambiada una de cada 30.000 letras. La mayor parte de estos cambios son distintos entre un paciente y otro, aunque sean del mismo tipo de cáncer. Y muchas de ellas son muy anteriores a la aparición del tumor. Todas nuestras células van experimentando cambios en su ADN a medida que proliferan durante el desarrollo normal -del feto y del niño- y también durante la vida del adulto, cuyos tejidos se siguen renovando por proliferación de nuevas células de reserva (las células madre adultas). Pero muchas otras son propias del tumor. La alta tasa de mutación en los tumores de piel y pulmón, de hecho, se debe a la permanente exposición que han sufrido esos tejidos a dos de los más potentes carcinógenos conocidos: la radiación ultravioleta de la luz solar y los productos de la combustión del tabaco. Otra fuente de mutación, en algunos casos muy concretos, es la propia terapia antitumoral. Es el caso de los gliomas (cánceres de cerebro resistentes) que ya habían sido tratados con agentes de quimioterapia que dañan el ADN, como la temozolomida. El objetivo de estos agentes es destruir a las células tumorales, que al estar proliferando muy activamente son las que más daños reciben en su ADN. Si no mueren, revelan en sus genomas los estragos del propio tratamiento. Solo algunos de estos cambios tienen efectos cancerígenos. Se los suele llamar conductores. El resto son simples pasajeros. La genómica del cáncer ha confirmado que los segundos son muy mayoritarios, como cabía esperar -y como sucede en los autobuses-, pero también ha encontrado muchos más conductores de los previstos. Solo los dos primeros genomas del cáncer secuenciados, los de colon y mama, duplicaron el número conocido de oncogenes, o genes que al mutar provocan cáncer. "Parece haber muchos más drivers (genes conductores) que los que podían identificarse con las estrategias convencionales", dice el genetista Michael Stratton, del Instituto Sanger de Cambridge, en el último número de la revista Science. "Si esto es cierto, un número sustancial de genes del cáncer aún esperan a ser descubiertos, si bien muchos de ellos solo contribuirán al cáncer de manera infrecuente". Sea cual sea su número final, los oncólogos pueden contar con una lista aceptablemente completa de los genes implicados en cada tipo de tumor: los que actúan en las fases tempranas de la enfermedad -y pueden ser la clave de un diagnóstico precoz-, los que disparan el crecimiento tumoral propiamente dicho, los que agravan el pronóstico de casi cualquier tipo de cáncer, y los que tienen una importancia menor, o son más infrecuentes. Los oncólogos ya se apoyan en algunos de estos genes para decidir el tratamiento óptimo en cada caso. Pero esta tendencia solo puede explotar en los próximos años, con 2.000 cánceres secuenciados. Los científicos han identificado hasta ahora unos 400 genes humanos que, cuando están alterados, causan una u otra forma de cáncer. Como el genoma humano solo tiene 20.000 genes, eso es más o menos el 2% de los genes humanos. Pero es una cifra muy abordable para su progresiva aplicación clínica. **Publicado en "El Pais"

Los efectos adversos de los anabólicos

-Disfunción eréctil Impotencia y desinterés sexual. También esterilidad manifestada en una cantidad y calidad de esperma reducida

-Ginecomastia El tejido del seno del hombre aumenta notablemente a consecuencia del cambio hormonal

-Problemas hepáticos Deterioro de la función excretora (ictericia), quistes con sangre (peliosis hepática), tumores y cáncer hepático entre otras anomalías

-Ataque cardiovascular El abuso de los esteroides ha sido asociado con enfermedades cardiovasculares, incluyendo ataques al corazón y al cerebro

Los hospitales catalanes reutilizarán sábanas y material quirúrgico

Los hospitales catalanes se preparan para capear la embestida de la crisis. La Generalitat les ha avanzado que el recorte presupuestario en el sector será del 10% y se reducirá un 2% la contratación asistencial. Los datos son más que suficientes para que las gerencias de los centros y los trabajadores ultimen a marchas forzadas alternativas para adelgazar los costes sin mermar la calidad asistencial. El «tijeretazo» en Salud supondrá para la mayoría de hospitales públicos una caída en las altas y, en algunos casos, el cierre de salas de hospitalización, de los quirófanos por la tarde y de las consultas externas en algunos meses del año. Éste es el caso del Hospital de Sant Pau, que ha confirmado que clausurará una sala con 35 camas. Según ha podido saber ABC, en este centro se plantean además otras iniciativas para frenar el gasto como desterrar definitivamente la filosofía del usar y tirar y recuperar el material reciclable, en general, y también en el quirófano, medidas que podrían extrapolarse a otros hospitales españoles. Esto supondría, en el caso de los utensilios quirúrgicos, volver a esterilizarlos, recuperando el modelo tradicional. El centro valora también la posibilidad de que los recipientes urinarios de 24 horas dejen de ser desechables y se vacíen al uso, y reutilizar algunas sábanas y empapadores. Los usuarios piden garantías La vicepresidenta del comité de empresa del Sant Pau, Àngels Sabaté, quiso dejar claro que «cualquiera de estas medidas no mermará la calidad asistencial ni la seguridad para los pacientes». Sin embargo, los usuarios sanitarios exigen que esos cambios se apliquen con profesionalidad para que no pongan en riesgo la seguridad ni la higiene en los actos asistenciales. «Ante todo debe garantizarse la seguridad de los pacientes», dijo Carmen Sabaté, presidenta de la Coordinadora de Usuarios de la Sanidad. Otras alternativas que baraja el hospital son reducir el gasto farmacéutico (dejar de dispensar la medicación «de cortesía» a los pacientes) e intentar que los «enfermos frágiles» sean desviados a sociosanitarios. En el Hospital de Granollers también se preparan para los recortes. Según fuentes sindicales, este centro prevé externalizar a mutuas privadas servicios como el de Alergología Infantil, y destinar una de sus plantas a atender partos para la sanidad privada.

-Pañales para fregar En el Joan XXIII de Tarragona los ajustes podrían llegar a los despidos, según fuentes sindicales. También los menús se abaratarán. Sindicatos y usuarios esperan expectantes a que se concreten las medidas. Exigen «una actitud responsable por parte de los profesionales» al aplicarlas. En este sentido, denuncian el «despilfarro» durante años en algunos hospitales, en los que, según denuncian, «se usan pañales para fregar el suelo» y «contratan azafatas para servir los menús».

**Publicado en "ABC"