Cell-specific mechanism-based gene therapy approach to treat retinitis pigmentosa

In a paper published in the October 2011 issue of Experimental Biology and Medicine, a team of researchers at Columbia University Medical Center led by Stephen Tsang, MD, Ph.D have achieved temporary functional preservation of photoreceptors in a mouse model for retinitis pigmentosa (RP) using novel bipartite gene therapy. RP is a heterogeneous disorder characterized by progressive degeneration of rod photoreceptors (which mediate night vision) causing night blindness and eventually total blindness. About 36,000 cases of simplex and familial RP worldwide are caused by mutant phosphodiesterase (PDE6). Says Dr. Tsang,
"Victor McKusick's Mendelian Inheritance in Man catalog has approximately 4,000 genetic disease entries, but only 4 of these are already curable by gene-therapy approaches. This bipartite vector, which allows cell-specific delivery of both the normal gene and shRNA to knockdown other genes in the pathway, represents a strategy that may help cure many more retinal degenerations. Degeneration of rod photoreceptors also affects approximately 9 million Americans with age-related macular degeneration. Strategies to save photoreceptors in mouse models of RP may be applicable to that disease as well."
In spite of this high prevalence, the interplay between defective PDE metabolism and RP pathogenesis remains poorly understood. In several mouse models for RP, defects in the PDE6B enzyme result in increased levels of the signaling molecules cGMP (mediated by GUCY2E cyclase) and Ca2+ (mediated by the CNGA1 channel).
Several aspects of the EBM report are innovative. It not only tackles the lack of functional PDE6β (by augmenting function with conventional gene replacement), but simultaneously counteracts the central biochemical impact of that lost function by decreasing abnormally accumulated cGMP and Ca2+. Furthermore, they used a tissue-specific promoter to achieve cell-specific expression of the transduced genes, which is unusual for shRNA delivery.
The researchers at Columbia developed three different lentiviral vectors, each of them designed to deliver wild-type Pde6b cDNA and one of two shRNAs. One vector delivered the cDNA and GUCY2E shRNA to reduce cGMP levels; another vector delivered the wild-type cDNA and CNGA1 shRNA to reduce Ca2+ levels; the third delivered the cDNA and the Gucy2e shRNA with a tissue-specific promoter. The bipartite approach was conceived as a way to improve therapeutic efficacy over that of a single-therapy approach, which was tested in an earlier project from Dr. Tsang's lab. While the current project did not show improvement over their previous work, the researchers are optimistic that bipartite delivery may represent an important resource in future explorations of gene therapy in the eye and other tissues types.
Typical existing shRNA vector systems use the RNA polymerase III promoter, which is expressed in essentially all cell types, to drive expression of the transduced gene. However, expression of shRNA targeting GUCY2E in cone photoreceptors, which mediates color vision, would have unwanted and deleterious effects on vision. To achieve rod-specific expression of the shRNA, the researchers in this work embedded Gucy2e shRNA into the Pol II transcription unit of pre-miR34, which is expressed solely in rods. Similar methods can be used to target different tissues, so this method may have wide applicability.
The testing of shRNA therapeutic approaches in Pde6bH620Q mice should facilitate pre-clinical therapeutic evaluation of retinitis pigmentosa. Lessons learned from the proposed studies will eventually be translated into strategies for treatment trials in larger animal models of PDE6β deficiency, such as Irish Setter dogs, before seeing application in human therapeutics.
Dr. Steve Goodman, Editor-in-Chief of Experimental Biology and Medicine said, "Researchers at Columbia University Medical Center led by Stephen Tsang, MD, Ph.D have used a unique gene therapy approach to preserve photoreceptors and prolong functional vision in a mouse model of retinitis pigmentosa (RP). There work offers the promise of a future gene therapy cure for RP."

**Source: Society for Experimental Biology and Medicine

Una mutación en el gen BRIP1 multiplica por ocho el riesgo de sufrir cáncer de ovario

Un estudio en el que participan investigadores españoles, liderado por la empresa islandesa deCODE Genetics, identifica una variación genética que está asociada con un mayor riesgo de sufrir cáncer de ovario y también de mama. El descubrimiento podría servir en un futuro para realizar test de diagnóstico genético y predecir con tiempo qué mujeres pueden desarrollar un tumor de este tipo y reducir así la tasa de mortalidad tan elevada en esta enfermedad.
La compañía islandesa deCODE Genetics, en colaboración con investigadores de este país, Holanda, España y Finlandia, ha desarrollado un estudio en el que han secuenciado 16 millones de variantes de ADN, identificadas a partir del genoma completo de 457 islandesas, y las han analizado junto con los datos genealógicos de toda la población de este país, para conocer las asociaciones entre esas variantes genéticas y el cáncer de ovario.
En el análisis, cuyos datos se publican en la revista 'Nature Genetics', se observó que una rara variante en la secuencia de un gen llamado BRIP1 confiere un riesgo ocho veces superior de tener cáncer de ovario en aquellas mujeres que tengan esta mutación. También se relaciona con un acortamiento de la vida, en concreto con 3,6 años menos de media.
Con estos datos, los investigadores buscaron esta mutación en pacientes con cáncer de ovario de otras poblaciones. De esta manera, detectaron la variante del gen BRIP1 en un subgrupo de 144 pacientes españolas. De la misma manera, la alteración genética también confirió un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de ovario en este grupo, pero estas mujeres tenían además una mayor probabilidad de sufrir un tumor de mama.
"Estos resultados son interesantes porque la supervivencia en el cáncer de ovario es muy baja, ya que se suele detectar tarde pues es una enfermedad silente en su inicio. Si somos capaces de encontrar a aquellas mujeres con un riesgo elevado de sufrir este trastorno, podremos hacer una gran contribución", explica a ELMUNDO.es Kari Stefansson, CEO de deCODE y principal autor del estudio.

-Un cáncer de gran malignidad
El cáncer de ovario es uno de los tumores que mayor malignidad presenta, siendo su tasa de supervivencia a los cinco años inferior al 45%. Se estima que en 2008 hubo 225.000 nuevos casos y se produjeron 140.000 muertes por esta enfermedad en todo el mundo. Él sólo es responsable del 4% de todas las muertes por cáncer en mujeres. El principal problema es que sólo se diagnostica el 19% de los casos mientras el tumor está localizado, cuando las oportunidades de curación son superiores al 90%.
La existencia de antecedentes familiares con este trastorno es un fuerte factor de riesgo para desarrollarlo, tanto es así que una mujer con una pariente en primer grado que haya padecido este tumor, tiene de tres a cuatro veces más probabilidades de desarrollarlo. Pero también podría ser un indicador de riesgo la existencia de mutaciones genéticas, como ocurre en otros tumores, por ejemplo se sabe que las mujeres que portan alteraciones en los genes BRCA1 O BRCA2 tienen más probabilidad de tener cáncer de mama.
Aunque se ha comprobado que en un 5-15% de las personas con cáncer de ovario presentan una mutación en el gen BRCA1 o en el BRCA2, no se conocen qué otros genes o mutaciones están involucrados en el resto de mujeres que tienen la enfermedad. Contar con esta información puede ser útil en un futuro para predecir con antelación, mediante test diagnósticos, qué personas tienen más probabilidad de desarrollar este cáncer y establecer una vigilancia más intensa para detectar de forma precoz anomalías en sus ovarios o establecer un tratamiento preventivo o curativo.
Por otro lado, Stefansson señala el importante papel "que la población islandesa puede tener en el descubrimiento de variantes genéticas de escasa frecuencia. El potencial de hacer esto ha sido claro desde la contribución que Islandia aportó en el descubrimiento del gen BRCA2. Hasta ahora, sin embargo, la combinación de las técnicas de secuenciación y las analíticas había sido insuficiente para desencadenar la riada de descubrimientos que nosotros y nuestros colaboradores estamos haciendo ahora", explica
"Nuestro objetivo es trasladar nuestros descubrimientos lo más rápidamente a los pacientes. Por lo que nos hemos comprometido para trabajar con nuestros colaboradores, como hemos hecho en este caso, para identificar el espectro de las mutaciones que se producen en otras poblaciones", añade Stefansson.

**Publicado en "EL MUNDO"

Alcohol impairs the body's ability to fight off viral infection

Alcohol can worsen the effects of disease, resulting in longer recovery period after trauma, injury or burns. It is also known to impair the anti-viral immune response, especially in the liver, including response against Hepatitis C (HCV) and HIV. New research published in BioMed Central's open access journal BMC Immunology shows that alcohol modulates the anti-viral and inflammatory functions of monocytes and that prolonged alcohol consumption has a double negative effect of reducing the anti-viral effect of Type 1 interferon (IFN) whilst increasing inflammation via the pro-inflammatory cytokine TNFα. Researchers from the University of Massachusetts Medical School looked at the effect of alcohol on monocytes collected from the blood of healthy volunteers. The group, led by Prof Gyongyi Szabo, focussed specifically on two disease related pathways -- the first (Toll-like receptor 8 -- TLR8) stimulated by single strand RNA viral attack and the second (TLR4) is involved in recognising bacteria.
Their results showed that, as expected, activation of these pathways resulted in an increase in the levels of the anti-viral cytokine IFN, however this was reduced by treatment with alcohol equivalent to four or five drinks a day for seven days. Similarly stimulation of these pathways resulted in an increase in the levels of the pro-inflammatory cytokine TNFα. However, while a single treatment with alcohol decreased the amount of TNFα, prolonged treatment increased levels of inflammation.
Prof Szabo said, "Alcohol has a profound effect of inhibiting IFN production in monocytes regardless of whether the danger signal is intracellular (TLR8) or surface-derived (TLR4). Such a reduction would impair the body's ability to fight off infection. Additionally, the fact that Type I IFN production is depressed despite increased levels of the pro-inflammatory cytokine, TNFα, due to chronic alcohol exposure suggests that prolonged alcohol must change the immune balance of monocyte activation and impair host response to single-stranded virus infection like hepatitis C."

**Source: BioMed Central

Un proyecto de I+D+I facilitará el subtitulado automático en programas de TV

El Centro Español de Subtitulado y Audiodescripción (CESyA) y Orange están trabajando en un proyecto de I+D+i para llevar el subtitulado automático en tiempo real a programas de televisión que se emitan en directo y beneficiar así a los telespectadores sordos.
Según informó Orange, el sistema, disponible ahora sólo en informativos, permite la sincronización de vídeo, audio y subtítulos. El resultado de "Synchronized subtitling in live television. Proof of concept", que es como se denomina la investigación, ha desarrollado una prueba de concepto que proporciona subtitulado automático y sin intervención humana en tiempo real a programas de televisión mediante la tecnología ASR, generando subtítulos a partir del audio de los canales de televisión.
El estudio se centra en generar una versión retardada del canal de TV en la que el vídeo, audio y subtítulos lleguen de manera sincronizada al usuario a través de DVB. Pero como en España no es legalmente posible retardar la emisión de los programas en directo, los investigadores han propuesto crear un canal alternativo en la señal broadband, con lo que sería el propio usuario quien decide cambiar de canal y seleccionar la opción subtitulada.

**Publicado por "SERVIMEDIA"

Expertos en cáncer proponen como medida preventiva la extirpación de las dos mamas en mujeres con un tumor y riesgo de cáncer familiar

La opción más agresiva puede ser también la más segura. Especialistas de la Unidad de Mama de la Plataforma de Oncología del Hospital USP San Jaime de Torrevieja han lanzado una propuesta provocadora que aconseja extirpar los dos pechos y reconstruirlos en la misma operación cuando el riesgo de cáncer de mama es muy elevado. De esta manera, la paciente no siente el impacto psicológico de la amputación y reduce hasta en un 91% el riesgo de cáncer. «Ninguna intervención ha demostrado mayor eficacia en reducir el riesgo», aseguró Antonio Brugarolas, director de la Plataforma de Oncología de USP San Jaime. Brugarolas presentó ayer su programa de tratamiento de cáncer de mama de alto riesgo durante una sesión en avances técnicos en la que participó el hospital, el Instituto Europeo de Oncología y la Fundación Tedeca.
Esta opción tan radical no está pensada para todas las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama. Se dirige a las pacientes que, además de tener un tumor, cuentan con antecedentes familiares y un elevado riesgo de componente hereditario. Tras el diagnóstico se las somete a un análisis genético para saber si hay genes alterados (BRCA-1 y 2) que elevan aún más las posibilidades de sufrir un tumor de estas características. Las mujeres con este perfil tienen más posibilidades de sufrir recaídas y de padecer otros tumores, como el cáncer de ovario. La extirpación preventiva también se ofrece a mujeres, sin mutaciones genéticas, pero con antecedentes familiares de primer grado.
La reconstrucción se hace durante la misma intervención en la que se extirpan las mamas si la paciente no necesita radioterapia, algo que solo es necesario en un 30% de los casos. Se hace de la forma más natural posible, con los tejidos de la paciente, para que el pecho envejezca con la persona de modo natural. «El coste en sufrimiento y chequeos compensa. Pero es una decisión que debemos tomar con la paciente. La experiencia me ha enseñado que las mujeres tienen menos reparos que los médicos a optar por una opción más agresiva. Lo que quieren es una medicina que mejore sus perspectivas». El perfil de mujeres que optan por esta decisión es el de mujer casada con un hijo. «Su prioridad es ver crecer a sus hijos».

**Publicado en "ABC"

Community storage of anthrax-preventing antibiotics should be determined by state

As part of preparations for a possible large-scale anthrax attack, public health officials on the state and local levels should determine where and how anthrax-preventing antibiotics should be stored in their communities, says a new report from the Institute of Medicine. The report recommends that state, local, and tribal health officials work with the federal government to assess the benefits and costs of strategies that preposition antibiotics close to or in the hands of people who will need quick access to them should an attack occur. These locations include local stockpiles, workplace caches, or possibly homes. However, the report discourages broad use of a home storage strategy for the general population due to possible antibiotic misuse and higher costs. "Delivering antibiotics effectively following an anthrax attack is a tremendous public health challenge," said Robert Bass, chair of the committee that wrote the report and executive director, Maryland Institute for Emergency Medical Services Systems. "The Strategic National Stockpile has ample supplies of the antibiotics. The issue is not whether inventory is adequate but how to get the medication into people's hands soon enough to be effective. Because needs and capabilities vary across the country, state and local governments will have to examine which strategies would work best for them should an attack occur."
Antibiotics are most effective at preventing anthrax if taken before symptoms begin to occur -- a timeframe likely to be four days or longer, according to the report. Current federal, state, and local plans for dispensing antibiotics rely heavily on post-attack delivery from state stockpiles or the Centers for Disease Control and Prevention's Strategic National Stockpile, a national repository of medicine and medical supplies that can be deployed rapidly. Antibiotics from these stockpiles are dispensed to the public primarily at points of distribution (PODs) located throughout a region. The goal is to get antibiotics to all individuals in need within 48 hours of a decision to dispense. To complement these current plans, each jurisdiction should assess the benefits and costs of different strategies for storing antibiotics locally and determine which ones would be most appropriate for their communities, the report concludes.
For areas that are at higher risk for an attack and have limited dispensing capability through the current POD system, the report recommends considering "prepositioning strategies" to keep medicine stockpiled near where people work and live. These strategies may help individuals receive antibiotics more quickly. However, prepositioning strategies will cost more than centralized distribution systems, and once implemented, these plans may be difficult to alter. In areas where the risk of an attack is low and/or dispensing capability is sufficient, existing PODs likely already fulfill the needs of a community and prepositioning strategies may offer little additional value, the report says.
The report also considers predispensing antibiotics, a form of prepositioning in which the intended end-users are given possession of the antibiotics prior to an attack. This could take the form of personal stockpiling where individuals obtain antibiotics pre-event from a standard prescription or emergency MedKits with special packaging that should only be opened in case of an attack. The report discourages predispensing for the general public because it is unlikely to be cost-effective and carries significant risks, including a possible high rate of inappropriate antibiotic use. Examples of inappropriate use include taking the antibiotics to treat an unrelated condition or when it is not needed, such as in response to a false alarm or distant anthrax attack. The report found limited evidence to suggest that a MedKit approved by the FDA would lower that risk. A MedKit would also be likely to cost significantly more than a standard antibiotic prescription. However, the report finds some cases in which targeted personal stockpiles might be helpful. For example, communities may consider predispensing for some first responders, health care providers, and other workers who support critical infrastructure. Predispensing may also be appropriate for individuals who cannot travel to PODs to receive antibiotics because of a medical condition.
In addition, the report provides guidance for state, local, and tribal policymakers and public health authorities on how to assess the benefits of prepositioning strategies. Factors to consider include the risk of an anthrax attack; the ability to detect an attack quickly; an assessment of the current dispensing system; and an evaluation of the costs, risks, and benefits of prepositioning strategies like local stockpiling.
The report recommends that the government coordinate with private-sector organi­zations to alleviate the burden on the PODs and better reach every person who requires antibiotics. Although the responsibility for responding to an anthrax attack traditionally lies with the public sector, private-sector organizations have relevant expertise and resources that could be useful in case of an attack. These organizations may be interested in playing a greater role in distributing and dispensing antibiotics to ensure business continuity and help protect employees and their families.
The report does not address the priority of stockpiling anthrax-preventing antibiotics relative to other disaster preparedness activities, such as planning for other kinds of terrorist attacks, natural disasters, and infectious diseases.
The study was sponsored by the U.S. Department of Health and Human Services.

**Source: National Academy of Sciences

La Plataforma VIH en España se une a la iniciativa “HIV in Europe” para impulsar la lucha contra el VIH

La Plataforma VIH en España, creada en 2009 se ha unido a la iniciativa europea denominada “HIV in Europe”. Su objetivo es promover el diagnóstico precoz de la infección por el VIH, del cual se deriva un beneficio individual para el paciente y un beneficio general para la salud pública.
La creación de la Plataforma VIH fue la consecuencia de los preocupantes datos mostrados en la conferencia “VIH en España 2009: Juntos para un diagnóstico precoz”, que evidenciaban la necesidad de sensibilizar a la población sobre las consecuencias que puede tener la falta de control y unió a los principales expertos e implicados en el abordaje del VIH en España con el objetivo de promover su diagnóstico precoz. El mismo objetivo caracterizó la organización de la reunión “VIH en España 2010: Unidos por un diagnóstico precoz”, con la finalidad de hacer frente y reducir las elevadas cifras de la enfermedad.
En base a los datos que se extrajeron de estas dos reuniones, la Plataforma VIH ha estructurado las conclusiones de las jornadas y desarrollado un plan de acciones para continuar impulsando, a través de todo tipo de actividades, la concienciación de profesionales y sociedad sobre el VIH en nuestro país. De esta forma se ha anunciado la organización de la nueva reunión “VIH en España 2012”, que tendrá lugar en el segundo trimestre del próximo año en Madrid.
Según destacan los responsables de esta plataforma, el diagnóstico precoz es clave para poder tratar convenientemente a las personas infectadas antes de que se agrave su estado serológico y, por tanto, su calidad de vida se vea mermada. A pesar de que en España la prueba del VIH es gratuita y confidencial, existe un alto porcentaje de diagnósticos tardíos, que se podrían reducir incrementando la oferta de pruebas diagnósticas del VIH, por iniciativa del personal sanitario, cuando existen indicadores clínicos o antecedentes de factores de riesgo. Asimismo, es necesaria una concienciación de la población general, ya que una de las principales barreras que afrontan los afectados es el rechazo social.