Long-term use of nonaspirin anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with an increased risk of renal cell cancer (RCC), according to a report in the September issue of Archives of Internal Medicine, one of the JAMA/Archives journals. According to background information in the article, in the United States, kidney cancer is the seventh leading type of cancer among men and the ninth leading type of cancer among women. The most common type of kidney cancer, renal cell cancer, accounts for 85 percent of all cases. Analgesics (pain-relieving medications) are among the most commonly used groups of drugs in the United States, and some appear to have protective effects against cancer. "However," the authors write, "some epidemiologic data, mainly from case-control studies, suggest an association between analgesic use and an increased risk of RCC."
Eunyoung Cho, Sc.D., from Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital, Boston, and colleagues examined the relationship between analgesic use and RCC risk. They used data from the Nurses' Health Study and the Health Professionals Follow-up Study, both prospective cohort studies. Beginning in 1990 in the Nurses' Health Study and 1986 in the Health Professionals Follow-up Study, and every two years thereafter, use of aspirin, other NSAIDs and acetaminophen was determined. Follow-up was 16 years and 20 years, respectively. The researchers evaluated the baseline and duration of use of analgesics. They also assessed other risk factors for RCC, such as body weight, smoking, recreational physical activity and history of hypertension.
Among the 77,525 women and 49,403 men included in the study, the researchers documented 333 RCC cases. No association was found between aspirin and acetaminophen use and RCC risk. An association was found between regular use of nonaspirin NSAIDs and an increased risk of RCC, with a 51 percent increase in the relative risk. The researchers noticed a dose-response relationship between duration of nonaspirin NSAID use and RCC risk; there was a 19 percent decrease in relative risk for use less than four years, a 36 percent increase in relative risk for use of analgesics for four years to less than 10 years and nearly three times the relative risk for use for 10 or more years.
"In these large prospective studies of women and men, we found that use of nonaspirin NSAIDs was associated with an elevated risk of RCC, especially among those who took them for a long duration," write the authors, who add that aspirin and acetaminophen were not associated with RCC risk. "Risks and benefits should be considered in deciding whether to use analgesics; if our findings are confirmed, an increased risk of RCC should also be considered."
**Source: JAMA and Archives Journals
13 September 2011
Según un estudio, la melatonina incrementa la producción de insulina
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica que aparece por deficiencias en la cantidad de insulina, lo que, a su vez, provoca un exceso de glucosa en la sangre. Los afectados por este trastorno tienen que controlar de por vida estos niveles, inyectarse insulina y cuidar su dieta.
Ahora, científicos de la Universidad de Granada (UGR) han demostado que la melatonina, una hormona que segrega de forma natural el cuerpo humano, ayuda a controlar la diabetes ya que incrementa la secreción de insulina, reduce la hiperglucemia y la hemoglobina glicada, disminuye los ácidos grasos libres y mejora la ratio leptina/adiponectina.
La oscuridad de la noche favorece la secreción de esta hormona, razón por la que los investigadores creen que dormir completamente a oscuras puede ayudar a controlar la diabetes asociada a la obesidad y los factores de riesgo asociados a la misma. Los mismos efectos se han demostrado con la ingesta de alimentos que la contienen, como la leche, cerezas y aceitunas o algunas especias como la mostaza, cúrcuma, cardamomo, hinojo o cilantro.
La melatonina se produce en el cerebro de todos los seres vivos en cantidades variables a lo largo del día, pero es inhibida por la luz y estimulada por la oscuridad. Alcanza su pico en la mitad de la noche, y gradualmente desciende, por lo que dormir a oscuras podría ayudar a controlar el sobrepeso, la diabetes, y a prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas, según la investigación de la UGR.
-Experimento con ratas Zucker
Para llegar a esta conclusión, los científicos de la UGR, en colaboración con el Servicio de Análisis Clínicos del Hospital San Cecilio de Granada y el Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos III de Madrid, realizaron su experimento en ratas Zucker jóvenes obesas diabéticas, un modelo experimental que simula el desarrollo de la diabetes humana.
Los beneficios derivados de la administración de la melatonina se produjeron en ratas jóvenes, antes de desarrollar complicaciones metabólicas y vasculares, por lo que los científicos creen que la melatonina podría ayudar a mejorar las enfermedades cardiovasculares asociadas a la obesidad y la dislipidemia.
Los autores del estudio, cuyos resultados acaban de publicarse en revista «Journal of Pineal Research», destacan que, si estos hallazgos se confirman en humanos, la administración de melatonina y la ingesta de alimentos que la contienen podrían ser una herramienta para combatir la diabetes asociada a la obesidad y sus complicaciones vasculares.
**Agencias
Ahora, científicos de la Universidad de Granada (UGR) han demostado que la melatonina, una hormona que segrega de forma natural el cuerpo humano, ayuda a controlar la diabetes ya que incrementa la secreción de insulina, reduce la hiperglucemia y la hemoglobina glicada, disminuye los ácidos grasos libres y mejora la ratio leptina/adiponectina.
La oscuridad de la noche favorece la secreción de esta hormona, razón por la que los investigadores creen que dormir completamente a oscuras puede ayudar a controlar la diabetes asociada a la obesidad y los factores de riesgo asociados a la misma. Los mismos efectos se han demostrado con la ingesta de alimentos que la contienen, como la leche, cerezas y aceitunas o algunas especias como la mostaza, cúrcuma, cardamomo, hinojo o cilantro.
La melatonina se produce en el cerebro de todos los seres vivos en cantidades variables a lo largo del día, pero es inhibida por la luz y estimulada por la oscuridad. Alcanza su pico en la mitad de la noche, y gradualmente desciende, por lo que dormir a oscuras podría ayudar a controlar el sobrepeso, la diabetes, y a prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas, según la investigación de la UGR.
-Experimento con ratas Zucker
Para llegar a esta conclusión, los científicos de la UGR, en colaboración con el Servicio de Análisis Clínicos del Hospital San Cecilio de Granada y el Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos III de Madrid, realizaron su experimento en ratas Zucker jóvenes obesas diabéticas, un modelo experimental que simula el desarrollo de la diabetes humana.
Los beneficios derivados de la administración de la melatonina se produjeron en ratas jóvenes, antes de desarrollar complicaciones metabólicas y vasculares, por lo que los científicos creen que la melatonina podría ayudar a mejorar las enfermedades cardiovasculares asociadas a la obesidad y la dislipidemia.
Los autores del estudio, cuyos resultados acaban de publicarse en revista «Journal of Pineal Research», destacan que, si estos hallazgos se confirman en humanos, la administración de melatonina y la ingesta de alimentos que la contienen podrían ser una herramienta para combatir la diabetes asociada a la obesidad y sus complicaciones vasculares.
**Agencias
Study evaluates intranasal insulin therapy for adults with mild cognitive impairment or Alzheimer’s
Intranasal insulin therapy appears to provide some benefit for cognitive function in patients with amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer disease, according to a report published Online First by Archives of Neurology, one of the JAMA/Archives journals. According to background information in the article, insulin plays a role in a number of functions of the central nervous system. "The importance of insulin in normal brain function is underscored by evidence that insulin dysregulation contributes to the pathophysiology of Alzheimer disease (AD), a disorder characterized in its earliest stages by synaptic loss and memory impairment," the authors write. "Insulin levels and insulin activity in the central nervous system are reduced in AD."
Suzanne Craft, Ph.D., of the Veterans Affairs Puget Sound Health Care System and the University of Washington School of Medicine, Seattle, and colleagues conducted a randomized controlled trial to evaluate the effects of intranasal insulin therapy on cognition, function, cerebral glucose metabolism and cerebrospinal fluid biomarkers in adults with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) or AD.
Study participants were randomized into one of three treatment groups, with 36 participants receiving 20 IU (international unit) of insulin daily, 38 receiving 40 IU of insulin daily, and 30 participants receiving placebo daily for four months. All treatments were administered using a nasal drug delivery device. The authors evaluated the effects of treatment on delayed story recall (how well participants could recall a story told to them immediately after, and after a short time lapse) and the Dementia Severity Rating Scale (DSRS) scores of participants.
Compared with participants in the placebo-controlled group, those receiving 20 IU of insulin daily showed improved delayed story recall, however no improvement was observed for participants receiving 40 IU of insulin. Also, compared with the placebo group, DSRS scores were preserved for both insulin treatment groups. Both insulin doses also appeared to preserve general cognition for younger participants as assessed by the Alzheimer Disease's Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) score as well as functional abilities in adults with AD as assessed by scores on the Alzheimer's Disease Cooperative Study-activities of daily living (ADCS-ADL) scale. Conversely, participants with aMCI showed no change regardless of treatment assignment and participants in the placebo-controlled group showed a slight decline overall in function.
"In conclusion, the results of our pilot trial demonstrate that the administration of intranasal insulin stabilized or improved cognition, function and cerebral glucose metabolism for adults with aMCI or AD," the authors write. "Taken together, these results provide an impetus for future clinical trials of intranasal insulin therapy and for further mechanistic studies of insulin's role in the pathogenesis of AD."
**Source: JAMA and Archives Journals
Suzanne Craft, Ph.D., of the Veterans Affairs Puget Sound Health Care System and the University of Washington School of Medicine, Seattle, and colleagues conducted a randomized controlled trial to evaluate the effects of intranasal insulin therapy on cognition, function, cerebral glucose metabolism and cerebrospinal fluid biomarkers in adults with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) or AD.
Study participants were randomized into one of three treatment groups, with 36 participants receiving 20 IU (international unit) of insulin daily, 38 receiving 40 IU of insulin daily, and 30 participants receiving placebo daily for four months. All treatments were administered using a nasal drug delivery device. The authors evaluated the effects of treatment on delayed story recall (how well participants could recall a story told to them immediately after, and after a short time lapse) and the Dementia Severity Rating Scale (DSRS) scores of participants.
Compared with participants in the placebo-controlled group, those receiving 20 IU of insulin daily showed improved delayed story recall, however no improvement was observed for participants receiving 40 IU of insulin. Also, compared with the placebo group, DSRS scores were preserved for both insulin treatment groups. Both insulin doses also appeared to preserve general cognition for younger participants as assessed by the Alzheimer Disease's Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) score as well as functional abilities in adults with AD as assessed by scores on the Alzheimer's Disease Cooperative Study-activities of daily living (ADCS-ADL) scale. Conversely, participants with aMCI showed no change regardless of treatment assignment and participants in the placebo-controlled group showed a slight decline overall in function.
"In conclusion, the results of our pilot trial demonstrate that the administration of intranasal insulin stabilized or improved cognition, function and cerebral glucose metabolism for adults with aMCI or AD," the authors write. "Taken together, these results provide an impetus for future clinical trials of intranasal insulin therapy and for further mechanistic studies of insulin's role in the pathogenesis of AD."
**Source: JAMA and Archives Journals
Investigadores de la Clínica Mayo crean unos felinos genéticamente modificados que resisten el SIDA
Investigadores de la Clínica Mayo en Minnesota (EE.UU.) han conseguido modificar genéticamente gatos comunes para que sean inmunes al virus que causa el sida felino, muy parecido al que sufren los humanos. Los animales recibieron un gen que impide el desarrollo de la enfermedad en los monos macaco Rhesus y, para poder seguir su desarrollo, también se les insertó otro gen de medusa que hace que los gatos brillen con un espectacular color verde. El estudio, que aparece publicado en la edición online de la revista Nature Methods, puede ayudar en el futuro a investigar nuevas terapias contra el VIH y otras enfermedades.
El virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) causa un síndrome similar al sida en los gatos como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) lo hace en las personas: por el agotamiento del cuerpo contra la infección de células T. Las versiones felinas y humanas de las proteínas clave que potencialmente defenderían a los mamíferos contra la invasión de virus - denominados factores de restricción - no resultan eficaces, y los individuos afectados enferman gravemente.
El equipo de Mayo de médicos, virólogos, veterinarios e investigadores de terapias génicas, junto a sus colaboradores en Japón, trató de imitar la forma en la que la evolución da lugar, normalmente durante muy largos períodos de tiempo, a versiones de proteínas protectoras contra el sida. Para conseguirlo, los científicos diseñaron una forma de insertar proteínas de los monos que sí resultan eficaces y que se ha demostrado protegen al animal, en el genoma del gato.
El virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) causa un síndrome similar al sida en los gatos como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) lo hace en las personas: por el agotamiento del cuerpo contra la infección de células T. Las versiones felinas y humanas de las proteínas clave que potencialmente defenderían a los mamíferos contra la invasión de virus - denominados factores de restricción - no resultan eficaces, y los individuos afectados enferman gravemente.
El equipo de Mayo de médicos, virólogos, veterinarios e investigadores de terapias génicas, junto a sus colaboradores en Japón, trató de imitar la forma en la que la evolución da lugar, normalmente durante muy largos períodos de tiempo, a versiones de proteínas protectoras contra el sida. Para conseguirlo, los científicos diseñaron una forma de insertar proteínas de los monos que sí resultan eficaces y que se ha demostrado protegen al animal, en el genoma del gato.
-Crías también protegidas
La técnica se denomina transgénesis lentiviral dirigida a los gametos. Esencialmente, se basa en la inserción de genes en ovocitos felinos antes de la fecundación. Para tener éxito con ella, por primera vez en un carnívoro, el equipo insertó un gen de factor de restricción de macaco Rhesus, gen conocido por bloquear la infección celular por FIV, así como un gen de medusa con fines de seguimiento. Este último hace que los gatos brillen. El factor de restricción de los macacos, TRIMCyp, bloquea el ataque del sida felino. El método para insertar genes en el genoma del felino es muy eficiente, por lo que prácticamente todas las crías de gato heredan los genes. Los gatos con los genes de protección están creciendo y han parido gatitos cuyas células producen las proteínas. Esto demuestra que los genes insertados se mantienen activos en las generaciones sucesivas y supone toda una esperanza.
«Esta investigación biomédica puede beneficiar la salud humana y felina», dice Eric Poeschla, biólogo molecular y director del estudio. «Los resultados pueden ayudar a los gatos tanto como a las personas». El doctor Poeschla trata a pacientes con VIH e investiga cómo el virus se replica. El sida ha matado a más de 30 millones de personas, aunque menos conocido es el dato de que millones de gatos también sufren y mueren a causa del sida felino cada año.
Dado que el proyecto involucra la introducción de genes que puedan proteger contra los virus de las especies, el conocimiento y la tecnología que esta técnica producirá con el tiempo podría ayudar a la conservación de especies de felinos silvestres, de las cuales 36 están en peligro de extinción.
La técnica se denomina transgénesis lentiviral dirigida a los gametos. Esencialmente, se basa en la inserción de genes en ovocitos felinos antes de la fecundación. Para tener éxito con ella, por primera vez en un carnívoro, el equipo insertó un gen de factor de restricción de macaco Rhesus, gen conocido por bloquear la infección celular por FIV, así como un gen de medusa con fines de seguimiento. Este último hace que los gatos brillen. El factor de restricción de los macacos, TRIMCyp, bloquea el ataque del sida felino. El método para insertar genes en el genoma del felino es muy eficiente, por lo que prácticamente todas las crías de gato heredan los genes. Los gatos con los genes de protección están creciendo y han parido gatitos cuyas células producen las proteínas. Esto demuestra que los genes insertados se mantienen activos en las generaciones sucesivas y supone toda una esperanza.
«Esta investigación biomédica puede beneficiar la salud humana y felina», dice Eric Poeschla, biólogo molecular y director del estudio. «Los resultados pueden ayudar a los gatos tanto como a las personas». El doctor Poeschla trata a pacientes con VIH e investiga cómo el virus se replica. El sida ha matado a más de 30 millones de personas, aunque menos conocido es el dato de que millones de gatos también sufren y mueren a causa del sida felino cada año.
Dado que el proyecto involucra la introducción de genes que puedan proteger contra los virus de las especies, el conocimiento y la tecnología que esta técnica producirá con el tiempo podría ayudar a la conservación de especies de felinos silvestres, de las cuales 36 están en peligro de extinción.
**Publicado en "ABC"
Tykerb sufre un revés al compararse con Herceptin
GlaxoSmithKline ha decidido revisar el formato de su ensayo de fase III de lapatinib para cáncer de mama HER2-positivo en etapa temprana, tras conocer que el uso del fármaco era poco probable que fuera tan eficaz como el tratamiento con el fármaco de comparación.
Una reconsideración provisional del estudio ALTTO demostró que Tykerb/Tyverb (lapatinib) como monoterapia es poco probable que pueda demostrar no ser inferior al tratamiento con Herceptin de Roche (trastuzumab) en la ampliación de supervivencia en los pacientes con esta enfermedad.
Este anuncio es un duro golpe para GSK a la hora de ampliar las indicaciones de Tykerb en las primeras etapas de la enfermedad, ya que hubiera sido un factor importante a la hora de acelerar las ventas del fármaco.
El medicamento de GSK ya está aprobado en la mayoría de países de todo el mundo como tratamiento para cáncer avanzado, metastásico HER2-positivo en cáncer de mama, y aportó £111 millones en los seis primeros meses de 2011, incrementando sus ventas en un 3%, aunque con un descenso de las ventas del 17% en los EE.UU.
ALTTO se puso en marcha en 2007 y completó el reclutamiento de pacientes a principios de este año. Fue diseñado para apoyar el uso de Tykerb en el tratamiento adyuvante, es decir, en su uso justo después del tratamiento primario del cáncer de mama y cirugía.
**Publicado en "PM FARMA"
Una reconsideración provisional del estudio ALTTO demostró que Tykerb/Tyverb (lapatinib) como monoterapia es poco probable que pueda demostrar no ser inferior al tratamiento con Herceptin de Roche (trastuzumab) en la ampliación de supervivencia en los pacientes con esta enfermedad.
Este anuncio es un duro golpe para GSK a la hora de ampliar las indicaciones de Tykerb en las primeras etapas de la enfermedad, ya que hubiera sido un factor importante a la hora de acelerar las ventas del fármaco.
El medicamento de GSK ya está aprobado en la mayoría de países de todo el mundo como tratamiento para cáncer avanzado, metastásico HER2-positivo en cáncer de mama, y aportó £111 millones en los seis primeros meses de 2011, incrementando sus ventas en un 3%, aunque con un descenso de las ventas del 17% en los EE.UU.
ALTTO se puso en marcha en 2007 y completó el reclutamiento de pacientes a principios de este año. Fue diseñado para apoyar el uso de Tykerb en el tratamiento adyuvante, es decir, en su uso justo después del tratamiento primario del cáncer de mama y cirugía.
**Publicado en "PM FARMA"
Tykerb sufre un revés al compararse con Herceptin
GlaxoSmithKline ha decidido revisar el formato de su ensayo de fase III de lapatinib para cáncer de mama HER2-positivo en etapa temprana, tras conocer que el uso del fármaco era poco probable que fuera tan eficaz como el tratamiento con el fármaco de comparación.
Una reconsideración provisional del estudio ALTTO demostró que Tykerb/Tyverb (lapatinib) como monoterapia es poco probable que pueda demostrar no ser inferior al tratamiento con Herceptin de Roche (trastuzumab) en la ampliación de supervivencia en los pacientes con esta enfermedad.
Este anuncio es un duro golpe para GSK a la hora de ampliar las indicaciones de Tykerb en las primeras etapas de la enfermedad, ya que hubiera sido un factor importante a la hora de acelerar las ventas del fármaco.
El medicamento de GSK ya está aprobado en la mayoría de países de todo el mundo como tratamiento para cáncer avanzado, metastásico HER2-positivo en cáncer de mama, y aportó £111 millones en los seis primeros meses de 2011, incrementando sus ventas en un 3%, aunque con un descenso de las ventas del 17% en los EE.UU.
ALTTO se puso en marcha en 2007 y completó el reclutamiento de pacientes a principios de este año. Fue diseñado para apoyar el uso de Tykerb en el tratamiento adyuvante, es decir, en su uso justo después del tratamiento primario del cáncer de mama y cirugía.
**Publicado en "PM FARMA"
Una reconsideración provisional del estudio ALTTO demostró que Tykerb/Tyverb (lapatinib) como monoterapia es poco probable que pueda demostrar no ser inferior al tratamiento con Herceptin de Roche (trastuzumab) en la ampliación de supervivencia en los pacientes con esta enfermedad.
Este anuncio es un duro golpe para GSK a la hora de ampliar las indicaciones de Tykerb en las primeras etapas de la enfermedad, ya que hubiera sido un factor importante a la hora de acelerar las ventas del fármaco.
El medicamento de GSK ya está aprobado en la mayoría de países de todo el mundo como tratamiento para cáncer avanzado, metastásico HER2-positivo en cáncer de mama, y aportó £111 millones en los seis primeros meses de 2011, incrementando sus ventas en un 3%, aunque con un descenso de las ventas del 17% en los EE.UU.
ALTTO se puso en marcha en 2007 y completó el reclutamiento de pacientes a principios de este año. Fue diseñado para apoyar el uso de Tykerb en el tratamiento adyuvante, es decir, en su uso justo después del tratamiento primario del cáncer de mama y cirugía.
**Publicado en "PM FARMA"
Dos nuevas formulaciones en el tratamiento del VIH
Abbott ha anunciado que planea desarrollar dos nuevas fórmulas de sus medicamentos para el VIH, Kaletra (lopinavir/ritonavir) y Norvir (ritonavir), para ofrecer nuevas opciones de formulación a personas con VIH-1. La compañía investiga actualmente una nueva formulación en polvo de Norvir, así como una formulación combinada de los tres medicamentos anti-VIH: lopinavir, ritonavir y 3TC (lamivudina).
La formulación en polvo de Norvir está pensada para facilitar la conservación del medicamento. La combinación experimental a dosis fija de lopinavir, ritonavir y 3TC combina tres medicamentos contra el VIH ya consolidados y podría reducir el número de pastillas al día que toma el paciente. Además, este comprimido podría suponer una opción de tratamiento más rentable para los pacientes. Si la combinación a dosis fija se desarrolla y autoriza, se podría administrar junto con otro fármaco adicional anti-VIH.
Abbott está desarrollando estas nuevas formulaciones con el objetivo de contribuir a la estrategia de Tratamiento 2.0 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta estrategia incluye ofrecer opciones de tratamiento que promuevan la mayor disponibilidad posible de recursos en aquellos países en desarrollo que registran los máximos niveles de VIH.
“El programa de investigación del VIH de Abbott confirma nuestro compromiso continuado de desarrollar y proporcionar medicamentos contra el VIH que sean eficaces y de calidad para pacientes de todo el mundo”, afirma Scott C. Brun, D.M., vicepresidente de la división de Desarrollo contra Enfermedades Infecciosas, Investigación y Desarrollo Farmacéutico Globales, de Abbott. “Los avances en las formulaciones de tratamiento del VIH resultan de vital importancia, ya que médicos y pacientes han evolucionado de sobrevivir al VIH a convivir con él".
La formulación en polvo de Norvir está pensada para facilitar la conservación del medicamento. La combinación experimental a dosis fija de lopinavir, ritonavir y 3TC combina tres medicamentos contra el VIH ya consolidados y podría reducir el número de pastillas al día que toma el paciente. Además, este comprimido podría suponer una opción de tratamiento más rentable para los pacientes. Si la combinación a dosis fija se desarrolla y autoriza, se podría administrar junto con otro fármaco adicional anti-VIH.
Abbott está desarrollando estas nuevas formulaciones con el objetivo de contribuir a la estrategia de Tratamiento 2.0 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta estrategia incluye ofrecer opciones de tratamiento que promuevan la mayor disponibilidad posible de recursos en aquellos países en desarrollo que registran los máximos niveles de VIH.
“El programa de investigación del VIH de Abbott confirma nuestro compromiso continuado de desarrollar y proporcionar medicamentos contra el VIH que sean eficaces y de calidad para pacientes de todo el mundo”, afirma Scott C. Brun, D.M., vicepresidente de la división de Desarrollo contra Enfermedades Infecciosas, Investigación y Desarrollo Farmacéutico Globales, de Abbott. “Los avances en las formulaciones de tratamiento del VIH resultan de vital importancia, ya que médicos y pacientes han evolucionado de sobrevivir al VIH a convivir con él".
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