Se calcula que unos 250 españoles podrían padecer Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN), una enfermedad ultra rara en la que si bien durante los últimos años se han producido importantes progresos en el diagnóstico y el tratamiento aún quedan muchos retos pendientes. Coincidiendo con el Día Mundial de las Enfermedades Raras, el 10% de los hematólogos de España se han reunido en la 3ª Reunión del Sistema del Complemento para actualizar sus conocimientos y ver cómo abordar los principales desafíos de futuro en esta grave enfermedad, cuyas consecuencias son imprevisibles, sistémicas y ponen en serio peligro la vida de los pacientes.
Seguir avanzando en el conocimiento, en el diagnóstico y el adecuado tratamiento es una necesidad crucial y una reivindicación constante en enfermedades ultra raras como la HPN. Básicamente porque es una patología con consecuencias muy graves y que conlleva un alto índice de morbilidad y de mortalidad si no se detecta y trata a tiempo.
La 3ª Reunión del Sistema del Complemento ha girado en torno a “la HPN como enfermedad dinámica, la fisiopatología de la trombosis, una de las principales causas de muerte de los pacientes, y la relación de la HPN con la aplasia medular. Temas aún pendientes y que constituyen todo un reto”, explica la Dra. Ana Villegas, Catedrática de la Universidad Complutense de Madrid, Hospital Clínico Universitario San Carlos.
Los expertos definen a la HPN como una enfermedad dinámica porque es muy variable y heterogénea en síntomas y en evolución. “Hay afectados que fallecen a los pocos meses del diagnóstico y otros de larga evolución”, según el Dr. Josep Maria Ribera, jefe del Servicio de Hematología Clínica del ICO de Badalona. “La HPN es potencialmente grave y su curso clínico no siempre es predecible. Puede empezar de una manera, continuar de otra y acabar de otra: con una hemólisis continuada, un fallo renal, una trombosis o incluso una leucemia aguda, por ejemplo. Cada caso es distinto y puede cambiar de un día para otro. Por ello, el seguimiento de estos pacientes debe ser muy preciso”.
Los progresos en el conocimiento y abordaje de la HPN han sido constantes, sobre todo en los últimos años. Un elemento que ha cambiado “brutalmente” su manejo es la autorización del medicamento eculizumab, el primer inhibidor del sistema del complemento. Según el Dr. Emilio Ojeda, médico adjunto del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Puerta de Hierro Majadahonda, “ha cambiado la historia natural de una enfermedad mortal y también su conocimiento. En las formas más clásicas y más típicas, la hemoglobina en la orina puede ser uno de los síntomas más característico de la HPN, con una orina negra, pero es una enfermedad con múltiples síntomas, y cada paciente presenta unos u otros”.
Aun así, los expertos coinciden en señalar que sigue siendo una patología ultra rara donde, a pesar de haber muchas novedades, todavía hay muchos retos.
Los expertos han subrayado la importancia de las reuniones de actualización. Según el Dr. Ojeda, “casi todos los hematólogos conocen la HPN, pero la mayoría no tiene un contacto directo con la enfermedad”. El Dr. Ribera añade que “el principal reto para el hematólogo a la hora del diagnóstico es pensar en la enfermedad ante diversas situaciones clínicas. Queda mucho por hacer porque es una enfermedad ultra rara y multisistémica”. Y el Dr. Alberto Orfao, Catedrático en Medicina y Director del Servicio de Citometría de la Universidad de Salamanca, señala que “es difícil que el médico con pacientes de HPN pueda tener esta actualización sólo en base a su experiencia”.
En la HPN, la activación incontrolada del sistema del complemento causa la destrucción crónica de los glóbulos rojos (proceso conocido como hemólisis) y conlleva consecuencias graves, “como trombosis y enfermedad renal crónica, con un gran impacto en la en la calidad de vida y supervivencia de los pacientes”, explica el Dr. Ojeda. “Estos pacientes se diagnostican en edad joven, sobre los 30 años y la HPN supone un pronóstico de vida muy desfavorable. Muchos afectados mueren antes de 10 o 15 años desde el diagnóstico, básicamente por la complicación más frecuente, que es la trombosis. Además, la calidad de vida queda muy afectada porque es una enfermedad multiorgánica”.
Un reto pendiente: las características de las trombosis en HPN
La trombosis es la principal complicación derivada de la HPN, así como la principal causa de muerte en estos pacientes. Según elDr. Ribera, “su aparición en el curso de la HPN es impredecible, con un riesgo constante. Además, puede entrañar un peligro vital, ya que puede tratarse tanto de trombosis venosas como arteriales y pueden afectar a órganos vitales como el cerebro, corazón, hígado o pulmones”.
Además, en pacientes con HPN la trombosis “es más venosa que arterial y puede presentarse en localizaciones inusuales, como las venas hepáticas, abdominales, cerebrales,…”, explica la Dra. Villegas. Sin embargo, como afirma el Dr. Orfao, “no debemos olvidar que estos pacientes también tienen trombosis en localizaciones típicas”. Ambos doctores coinciden en que lo más atípico es su aparición en pacientes adultos jóvenes sin ningún otro factor de riesgo.
El fármaco eculizumab ha supuesto un gran avance, al reducir de forma mantenida y significativa el riesgo de trombosis en un 92%%, equiparando la esperanza de vida de los pacientes con HPN al resto de población y mejorando drásticamente su calidad de vida. Esto ha hecho que se haya empezado a usar incluso en pacientes embarazadas que padecen esta patología.
A las mujeres en edad fértil con HPN generalmente se les desaconseja el embarazo por la elevada morbimortalidad que la gestación causa en la madre y el feto. Según la Dra. Anita Hill, profesora titular de la Universidad de Leeds (Reino Unido), “de por sí, el embarazo aumenta el riesgo de coagulación. Es un factor de riesgo de trombosis”.
En una mujer sin HPN la incidencia de trombosis es de 0,6 a 1,3 episodios por cada 1.000 partos y el riesgo de trombosis en las primeras 6 semanas postparto es 15 veces mayor comparado con la población general. Según la Dra. Villegas, “en una mujer con HPN embarazada se calcula que la mortalidad es del 6% al 20% y, además, debido a un aumento de la activación del sistema del complemento y de la hemólisis, el riesgo en el postparto es mayor. En relación con el feto, el 40% de los embarazos finalizan prematuramente y sólo el 30% de las mujeres tienen un parto natural”.
“Gracias al tratamiento con este fármaco, se ha visto que puede llevarse a término un embarazo normal, sin que aumente la morbimortalidad en la madre o en el feto si se toman ciertas precauciones y se controla muy de cerca el embarazo”. Por ello, laDra. Villegas y el Dr. Ribera coinciden en que primero es necesario evaluar cada caso individualmente.
HPN y aplasia medular: ¿cómo se interrelacionan?
Uno de los retos pendientes para los expertos es la interrelación existente entre la HPN y la aplasia medular (la médula no puede producir nuevas células sanguíneas de forma adecuada), aún no bien entendida. Según la Dra. Villegas, “Hasta un 25% de los casos de HPN tienen un precedente de aplasia medular. Y hasta un 50% de pacientes con aplasia medular pueden tener un clon de HPN”.
De hecho, una HPN puede desembocar, tras años de evolución, hacia una insuficiencia medular aplásica. Por otro lado, pacientes con aplasia medular pueden presentar una evolución clonal en forma de HPN. El Dr. Orfao señala que “la aplasia medular es algo inherente en todos los pacientes de HPN, todos la tienen en una forma más o menos severa. Es un aspecto importante que hasta ahora no se ha abordado directamente y que podría mejorar el pronóstico de la enfermedad”.
El diagnóstico diferencial de las microangiopatías trombóticas
Durante la reunión también se ha abordado el diagnóstico diferencial de las microangiopatías trombóticas (MAT), un grupo de enfermedades que cursan con alteraciones en los vasos sanguíneos periféricos que dan lugar a la formación de trombos que causan daños potencialmente catastróficos en órganos vitales.
Según el Dr. Miquel Lozano, jefe de sección de Hemoterapia del Hospital Clínic de Barcelona, “las MAT tienen unos parámetros analíticos muy característicos. En la sangre periférica vemos circulando unos hematíes fragmentados, los esquistocitos. Sin embargo, las causas pueden ser muy dispares y, por consiguiente, también los tratamientos. Es el principal desafío que plantean estas enfermedades”.
Entre las principales MAT figura el Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa), una enfermedad ultra rara que, al igual que la HPN, “está causada por una hiperactivación del sistema del complemento y que también se caracteriza por una morbilidad muy elevada”, así como la Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), otra enfermedad que tiene unos síntomas clínicos muy similares al SHUa pero con un origen muy diferente.. En este caso, “el diagnóstico diferencial es importante. Pero, sobre todo, el tratamiento adecuado de cara a la supervivencia y complicaciones a largo plazo”. En los ensayos clínicos de eculizumab en SHUa, hasta un 95% de los pacientes permanecían libres de MAT y hasta un 90% normalizaron los valores hematológicos a los 2 años de seguimiento.
