The Yin and Yang of stem cell quiescence and proliferation

Not all adult stem cells are created equal. Some are busy regenerating worn out or damaged tissues, while their quieter brethren serve as a strategic back-up crew that only steps in when demand shoots up. Now, researchers at the Stowers Institute for Medical Research have identified an important molecular cue that keeps quiescent mouse hematopoietic (or blood-forming) stem cells from proliferating when their services are not needed. Publishing in the July 20, 2012 issue of Cell, the team led by Stowers Investigator Linheng Li, Ph.D., report that Flamingo and Frizzled 8, a tag team best known for its role in establishing cell polarity, are crucial for maintaining a quiescent reserve pool of hematopoietic stem cells in mouse bone marrow. Their finding adds new insight into the mechanism that controls the delicate balance between long-term maintenance of stem cells and the requirements of ongoing tissue maintenance and regeneration.

"Hematopoietic stem cells daily produce billions of blood cells via a strict hierarchy of lineage-specific progenitors," says Li. "Identifying the molecular signals that allow hematopoietic stem cell populations to sustain this level of output over a lifetime is fundamental to understanding the development of different cell types, the nature of tumor formation, and the aging process. My hope is that these insights will help scientists make meaningful progress towards new therapies for diseases of the blood."

The current working model, which grew out of earlier work by Li and others, postulates that hematopoietic stem cells (HSC), which are part of the reserve pool sit quietly and only divide a few times a year. They jump into action only when needed to replace active HSCs damaged by daily wear and tear or to increase their numbers in response to injury or disease. But how quiescent and active hematopoietic stem cell subpopulations are maintained and regulated in vivo is largely unknown.

What is known is that both populations of cells reside in adjacent specialized microenvironments, which provide many of the molecular cues that guide stem cell activity. Frequently cycling HSCs constitute around 90 percent of all hematopoietic stem cells and are found in the central marrow, where they seek the company of endothelial and perivascular cells. The main home base of quiescent hematopoietic stem cells is trabecular bone, the spongy part typically found at the end of long bones. Here, these cells engage in a constant molecular dialog with preosteoblasts, the precursors of bone-forming osteoblasts, which are characterized by the expression of N-cadherin.

Trying to decode the nature of the conversation graduate student and first author Ryohichi Sugimura focused on Flamingo (Fmi), a surface-based adhesion molecule, and Frizzled 8 (Fz8), a membrane-based receptor. Both molecules are part of the non-canonical arm of the so-called Wnt signaling pathway, a large network of secreted signaling molecules and their receptors. The canonical arm of the Wnt-signaling pathway exerts its influence through beta-catenin and helps regulate stem cell self-renewal in the intestine and hair follicles.

After in vitro experiments had revealed that Fmi and Fz8 accumulate at the interface between co-cultured quiescent hematopoietic stem cells and preosteoblasts, Sugimura and his colleagues were able to show that Fmi also regulates Fz8 distribution in vivo. This observation provided the first hint that these cooperation partners may carry at least part of the conversation that instructs hematopoietic stem cells to sit still. It also confirmed the previous finding by Li's team that a portion of HSCs resides in the N-cadherin+ osteoblastic niche.

When Sugimura examined the expression patterns of individual members of the Wnt signaling network within quiescent HSCs' microenvironment he found that levels of canonical Wnt ligands where low. Levels of non-canonical Wnt ligands and inhibitors of the canonical arm of the Wnt signaling network, on the other hand, were high.

"These observations indicated that the osteoblast niche provides a microenvironment in which non-canonical Wnt signaling prevails over canonical Wnt-signaling under normal conditions," says Sugimura. "It also suggested that Fmi and Fz8 may play a direct role in maintaining the pool of quiescent hematopoietic stem cells."

Mice that had been genetically engineered to lack either Fmi or Fz8 provided the crucial clue: Not only had the number of quiescent hematopoietic stem cells plummeted in these mice, their hematopoietic stem cell function was reduced by more than 70 percent as well.

Treatment with the cell-cycle specific cytotoxic drug 5-flourouracil, which wipes out actively dividing hematopoietic stem cells, confirmed the role of non-canonical Wnt-family members Flamingo and Frizzled 8. Under stress the previously observed expression patterns were reversed and canonical Wnt-signaling dominated over non-canonical signaling, enabling quiescent HSCs to proliferate and replenish the diminished supply of actively cycling HSCs.

"A better understanding of how the balance shifts between the two will provide the necessary mechanistic insight that allows us to reduce non-canonical Wnt-signaling and dial up canonical Wnt-signaling in order to activate quiescent hematopoietic stem cells during aging," says Li. "But the knob will have to be turned carefully. If the balance shifts to far in favor of canonical Wnt-signaling, it may well increase the risk of leukemia."

**Source: Stowers Institute for Medical Research

Red hair is a sign of oxidative stress in wild boars, but gray is a-ok

A coat of a certain color could be costly for wild boars, according to research published in the journal Physiological and Biochemical Zoology.The research, led by Ismael Galván of Spain's Museo Nacional de Ciencias Naturales, found that boars with more reddish hair tend to have higher levels of oxidative stress -- damage that occurs as toxins from cell respiration build up. The reason for this, the researchers suggest, is that the process of producing reddish pigment eats up a valuable antioxidant that would otherwise be fighting the free radicals that lead to oxidative stress.

Most of the pigment in animal skin and hair is produced by chemicals called melanins. There are two kinds of melanins: eumelanin, which produces dark colors, and pheomelanin, which produces reddish or chestnut colors. The two melanins are produced via similar chemical pathways, with an exception. The production of pheomelanin consumes a chemical called glutathione (also known as GSH), which is a powerful intracellular antioxidant.

To see if this consumption of GSH has physiological consequences, Galván and his team studied a population of wild boars in Doñana National Park in southwestern Spain. The researchers quantified the amount of reddish fur each boar had, and tested levels of GSH and oxidative stress in the muscles of each animal.

They found that the boars with the highest levels of pheomelanin in their hair tended to have lower levels of GSH in their muscles, and had the highest levels of oxidative stress. "This suggests that certain colorations may have important consequences for wild boars," Galván said. "Pheomelanin responsible for chestnut colorations may make animals more susceptible to oxidative damage."

The results corroborate findings in other studies on birds and other animals suggesting the production of pheomelanin imposes physiological constraints. In humans, red hair and high pheomelanin in skin has been linked to higher rates of cancer. These findings raise a question: Why did pheomelanin evolve in the first place?

Galván suggests one possible answer. While consuming GSH, pheomelanin production also consumes a chemical called cysteine, which is part of GSH and can be toxic in excess. "Pheomelanin may have evolved because cysteine, which is toxic at very high levels, is removed from cells during pheomelanin production," Galván said.

Surprising Results for Grays

While the findings for red hair echoed results of other studies, there were some surprising results for gray hair in wild boars. Studies in humans have suggested that graying hair -- the absence of melanin -- may happen as a result of oxidative stress. "As with human hair, wild boars show hair graying all across their body fur," Galván said. "But we found that boars showing hair graying were actually those in prime condition and with the lowest levels of oxidative damage. Far from being a sign of age-related decline, hair graying seems to indicate good condition in wild boars."

Research into the consequences of different levels of melanin is only just beginning, Galván says, and he hopes this research will spur continued study.

"Given that all higher vertebrates, including humans, share the same types of melanins in skin, hair, and plumage, these results increase our scant current knowledge on the physiological consequences of pigmentation," he said.

**Source: University of Chicago Press Journals

El H. de Málaga participa en un nuevo ensayo internacional para el Síndrome X Frágil

El ensayo clínico con el fármaco AFQ056 se va a realizar en diversos hospitales europeos y españoles; ha sido autorizado por el Comité Ético de Andalucía y la Agencia Española del Medicamento, y desde Málaga se incluirán pacientes mayores de 18 años de Andalucía y las zonas cercanas.

Esta enfermedad, que ocasiona la discapacidad intelectual de origen genético más frecuente que se conoce, se puede diagnosticar y prevenir desde 1992 cuando se descubrió la alteración genética origen de este trastorno que provoca una disminución, o ausencia, de una proteína que interviene en la elaboración de proteínas fundamentales para el cerebro.

Durante los tres meses que dura el estudio, el grupo de investigadores realizará un seguimiento estricto de las personas que participen en la investigación y realizarán las pruebas necesarias y establecidas en los ensayos con medicamentos nuevos, para garantizar en todo momento la seguridad de los pacientes. A finales de este año se comenzará un nuevo ensayo clínico con el mismo fármaco en pacientes mayores de 12 años con esta patología. Estos estudios forman parte del proyecto de investigación, iniciado hace 17 años, sobre el Síndrome X Frágil del grupo de investigación interdisciplinar que dirige Yolanda de Diego en el centro sanitario malagueño.

El impacto de los resultados de la investigación básica ha dado lugar a la puesta en marcha de numerosos ensayos clínicos que pueden ayudar al avance terapéutico dirigido a una población carente de tratamiento específico, con una problemática crónica y para la que solo existe medicamentos para el tratamiento de síntomas. Si bien la proteína que les falta, no se ha podido fabricar a gran escala, sí se ha intentado diseñar un tratamiento específico que actúe sobre los mecanismos que están alterados en el cerebro de modelos animales, e intentar acercarlo a una situación más normalizada.

El H. Virgen de las Nieves ofrece una guía de orientación para nuevo personal de enfermería

El Hospital Universitario Virgen de las Nieves ha puesto a disposición de los profesionales de Enfermería que inician su labor en este hospital una guía de orientación asistencial en formato electrónico, cuyo objetivo es facilitar la integración de estos sanitarios a las distintas unidades de hospitalización.

Esta guía contiene información de utilidad sobre normas y circuitos asistenciales. De esta forma, cuenta con distintos apartados entre los que destacan la misión y valores de la división de enfermería como son el cuidado centrado en el paciente; el trato; la profesionalidad; la calidad y el trabajo en equipo.

Contenido de la Guía

Además, se difunden contenidos como el protocolo de recepción y acogida del paciente, de asignación de enfermera referente; cómo actuar ante una parada cardiorrespiratoria; cómo gestionar las camas del servicio y de aplicaciones informáticas como el módulo de cuidados, solicitud de dietas para pacientes, confirmación de muestras de laboratorio, prescripción farmacéutica y tratamiento de pacientes anticoagulados.

La prevención de riesgos laborales y la seguridad del paciente también están presentes en este documento en el que se detalla qué hacer ante un accidente de riesgo biológico, cómo se movilizan pacientes, los cuidados de la piel para prevenir las úlceras por presión; cómo realizar la higiene de manos, o bien cómo notificar efectos adversos, entre otros. En esta versión, se han incluido los horarios de recepción de los diferentes laboratorios, junto con los criterios de calidad que deben reunir dichas muestras.

Andalucía sigue adelante con la convocatoria pública de selección de medicamentos tras levantar el Constitucional la suspensión cautelar

El Tribunal Constitucional ha decidido levantar la suspensión cautelar de cinco meses solicitada por el Gobierno de España, en vigor desde el pasado 2 de abril, sobre la convocatoria pública de selección de medicamentos de la Consejería de Salud y Bienestar Social. La decisión llega después de que el Alto Tribunal haya constatado que la paralización ocasiona “un grave quebranto económico en la hacienda pública autonómica”, entre otros motivos, porque avala que la administración andaluza es competente para convocar este procedimiento y que su puesta en marcha no perjudica la variabilidad del tratamiento que se dispensa a los pacientes.

En concreto, afirma que “las administraciones públicas con competencia en la materia tienen la obligación de distribuir equitativamente los recursos públicos disponibles a fin de garantizar la sostenibilidad del sistema público favoreciendo el uso racional de los medicamentos e instaurando políticas de contención de gasto en este ámbito”.

De este modo, el Constitucional entiende que el impacto económico de esta medida, que supondrá un ahorro de entre 40 y 200 millones de euros según el Gobierno andaluz, "es suficientemente ilustrativo de los efectos que, sobre la reducción del gasto farmacéutico y la correlativa sostenibilidad del sistema público sanitario, puede producir la aplicación de la medida suspendida".

Como ejemplo, cita que “la prolongación de la suspensión tensionaría las cifras del presupuesto sanitario andaluz en el que está previsto una reducción de 159 millones de euros de gasto farmacéutico para 2012”, ya que esta cantidad se basa “en un 90% de la cuantía total (143 millones)” en la puesta en práctica de la convocatoria recurrida así como de otras previstas este año. También consta que la suspensión afecta al Plan de Ajuste que se exige para acogerse al mecanismo extraordinario de financiación para el pago a proveedores, ya que se incluyeron medidas destinadas a reducir el gasto farmacéutico derivadas de las convocatorias públicas para la selección de medicamentos.

Asimismo, el Alto tribunal no solo aborda motivos economicistas para levantar la suspensión cautelar, sino que también avala la prescripción por principio activo y, en contra de los argumentos de la Abogacía del Estado, niega la existencia de perjuicios para la unidad del Sistema Nacional de Salud, en concreto, que el tránsito de pacientes a otras comunidades suponga variaciones en el tratamiento. Precisa que “es claro que el modelo estatal, con su preferencia sobre es claro que el modelo estatal, con su preferencia por la prescripción por principio activo y la introducción del precio como criterio en la dispensación y sustitución de medicamentos, implica que va a ser siempre dispensada la presentación comercial de precio menor, con independencia de que sea la misma que hubiera venido tomando el paciente con anterioridad".

Igualmente, el auto descarta que levantar la suspensión pudiese producir una reducción de la calidad y eficacia de la prestación farmacéutica y niega un hipotético riesgo de desabastecimiento. Del mismo modo, el auto señala que tampoco lesiona los intereses de los laboratorios y empresas farmacéuticas no seleccionadas en las subastas, ya que sus intereses "no pueden prevalecer sobre los generales de reducción del gasto farmacéutico".

-La primera convocatoria

La primera convocatoria de selección pública de medicamentos concluyó con la firma a finales de marzo de un convenio entre cuatro laboratorios farmacéuticos y el Servicio Andaluz de Salud, de dos años de duración. Así, Industria Química Farmacéutica VIR, Uxafarma, Medinsa y Aurobindo se comprometieron a abastecer a las farmacias de los medicamentos seleccionados a partir del 1 de junio.

La primera convocatoria pública para la selección de fármacos ha sido para los tres grupos de medicamentos más consumidos por los andaluces de los 400 existentes, ya que anualmente se venden 22,6 millones de envases de protectores gástricos, estatinas (utilizadas frente al colesterol) e inhibidores de la agregación plaquetaria (indicados en casos que presenten riesgos de tromboembolia, infartos o ictus). En concreto, los protectores gástricos suponen una facturación anual de 97,5 millones de euros; las estatinas, usadas para reducir el colesterol, de 91 millones y los inhibidores de la agregación plaquetaria, indicados para la prevención de coágulos, disminuir el riesgo de infarto e ictus, de 47 millones.

Los laboratorios que han resultado seleccionados han acreditado que tienen capacidad para producir la cantidad de medicamentos requerida y han garantizado el abastecimiento necesario para atender la demanda derivada de las prescripciones que realicen los facultativos.

El Servicio Andaluz de Salud recibió solicitudes de un total de 13 laboratorios para algunas de las 27 formulaciones que se dispensarán en las farmacias andaluzas a partir del próximo mes de mayo. De ellos, resultaron seleccionados 11, de los que finalmente han firmado cuatro, mientras que el resto (Ranbaxy S.L., Abbot, UCB Pharma, Nycomed Pharma, Janssen Cilag, Bayer Hispania y Sanofi Aventis) no han suscrito los acuerdos para los que se presentaron de forma voluntaria y para los que resultaron seleccionados.

Cabe destacar que el proceso de selección ha estado abierto a todas las empresas y laboratorios que comercialicen los fármacos incluidos en esta primera fase, cuyo precio autorizado sea igual o menor al precio menor estipulado por el Ministerio.

La resolución de la primera fase de este procedimiento se enmarca en el Decreto Ley de Medidas Urgentes de Farmacia y está disponible en la página web del Servicio Andaluz de Salud (www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud).

-El procedimiento

El Boletín Oficial de la Junta de Andalucía recogió el pasado 1 de febrero las bases de la primera convocatoria pública para la selección de medicamentos, lo que supuso un paso más en la estrategia de principio activo, que ya llega al 94% de las recetas. Andalucía es referente nacional en políticas de uso racional del medicamento, entre las que se incluye la receta por principio activo, un modo de indicación recomendado por la OMS y que supone que los médicos no señalan la marca comercial del fármaco sino el principio que produce la acción terapéutica.

El desarrollo de este procedimiento es posible gracias a que desde 2001 Andalucía ha desarrollado el modelo de prescripción por principio activo, desde entonces, esta fórmula junto a otras políticas de uso racional del medicamento han permitido reducir la factura farmacéutica sin menoscabo de la calidad y la eficacia del medicamento y han supuesto un ahorro de 1.000 millones de euros en la última década.

Ahora con la nueva estrategia se pretende que una parte de los medicamentos que se entregan en las farmacias andaluzas a los usuarios que acudan con una receta por principio activo sean seleccionados por convocatoria pública, en vez de por la oficina de farmacia. De esta manera, se puede aprovechar la economía de escala que supone seleccionar medicamentos para ocho millones de usuarios y conseguir bonificaciones por parte de la industria farmacéutica que repercuta en la sostenibilidad del sistema sanitario.

Además, los ciudadanos que utilizan estos fármacos, sobre todo personas mayores, tendrán siempre acceso al mismo medicamento, con el mismo envase y la misma presentación, lo que facilitará su identificación y la adhesión al tratamiento. El fármaco seleccionado será también el más eficiente para el sistema sanitario, puesto que con la misma eficacia, ya que todos tienen el mismo principio activo, supone un menor coste.

Dado que este procedimiento no afecta al precio del medicamento, el colectivo de oficinas de farmacia sigue obteniendo los mismos márgenes de beneficio con la venta, ya que están determinados por Ley. Los pacientes tampoco verán modificada la aportación que en su caso realizan para retirar el fármaco.

450 pacientes con artrosis de rodilla en un ensayo clínico internacional para confirmar la eficacia de combinación de condroitín sulfato+glucosamina

Expertos nacionales e internacionales han analizado hoy las últimas evidencias científicas sobre la eficacia de los SYSADOA en el tratamiento de la artrosis, en el marco del 6º Congreso Europeo de Farmacología que se celebra en Granada.

Una de las principales novedades, ha sido la presentación del MOVES (Multicenter Osteoarthritis InterVEntion trial with Sysadoas) a cargo del Dr. Jordi Monfort, reumatólogo del Hospital del Mar de Barcelona. Se trata de un nuevo ensayo clínico liderado por Bioibérica Farma en el que participan más de 500 pacientes con artrosis de rodilla primaria y dolor moderado a severo de España, Alemania, Francia y Polonia. El estudio ha sido diseñado, conjuntamente con la Agencia Española del Medicamento (AEMPS), según las normas de Buena Práctica Clínica, la legislación actual y las normativas para la investigación de fármacos en artrosis. Se trata de un ensayo clínico en fase IV, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y grupos paralelos, doble ciego y controlado, de seis meses de duración. Los pacientes reciben 1200mg de condroitín sulfato y 1500 mg de hidrocloruro de glucosamina al día, o 200mg de celecoxib durante seis meses.

El criterio principal de evaluación será la reducción del dolor del paciente respecto al inicio en la subescala WOMAC, tras seis meses de tratamiento. También se registrarán parámetros de seguridad. Para la supervisión de este ensayo clínico se ha creado un Comité Científico formado por especialistas, nacionales e internacionales, de reconocido prestigio entre los cuales figuran el Prof. Patrick du Souick, presidente de la IUPHAR (International Union of Basic and Clinical Pharmacology) o el Prof. Philip Conaghan, Presidente del Grupo de Desarrollo de las Guías de Artrosis del UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). En total, participan en el estudio 38 centros, de los cuales, 14 son españoles.

La ponencia del Dr. Monfort se ha centrado en los resultados del estudio GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) promovido por el NIH estadounidense. En este estudio se observó que los pacientes con dolor moderado a severo tratados con dicha combinación presentaban un efecto estadísticamente significativo frente al placebo en el parámetro de valoración principal (20% reducción del dolor en la escala WOMAC) así como en la mayoría de parámetros secundarios evaluados. Precisamente los resultados de este estudio fueron los que motivaron la organización del ensayo clínico MOVES que hoy se ha presentado.

Según el Dr. Monfort “la obtención de resultados positivos servirá para seguir aportando evidencias sobre la eficacia y efecto sinérgico de ambos fármacos, así como información adicional para comparar la seguridad y tolerabilidad de los tratamientos de la artrosis”.

En este sentido, el Prof. Antonio García, catedrático de Farmacología del Instituto Teófilo Hernando de I+D del medicamento de la Universidad Autónoma de Madrid, ha remarcado que en las dos últimas décadas una veintena de ensayos clínicos y cinco meta análisis han determinado la relación eficacia/riesgo positiva de los SYSADOA condroitín sulfato y sulfato de glucosamina. Según el Prof. García “los datos obtenidos en más de 3.000 pacientes concluyen que el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina reducen significativamente el dolor y mejoran la función articular, en comparación con placebo. Además, varios estudios recientes indican que estos compuestos pueden frenar o retrasar el curso de la enfermedad artrósica”.

Convenio de colaboración entre Boehringer Ingelheim y Harvard

Boehringer Ingelheim ha anunciado su colaboración con la Dirección Corporativa de la Universidad de Harvard en materia de investigación traslacional. El objetivo es que los científicos de Boehringer Ingelheim y la comunidad científica de Harvard aúnen esfuerzos para avanzar en nuestro conocimiento en áreas con necesidades médicas no cubiertas. Los diferentes proyectos de investigación se basan en identificar e investigar rutas de señalización y blancos terapéuticos para enfermedades oncológicas, cardiometabólicas, fibróticas e infecciosas.

“Es un placer para nosotros patrocinar los programas de investigación conjunta llevados a cabo por ilustres científicos de la Universidad de Harvard en estas áreas en las que existe una demanda médica importante”, ha declarado el Dr. Adrian Carter, Vicepresidente Corporativo de Global Research Networking de Boehringer Ingelheim. “Estamos convencidos de que la colaboración con la Universidad de Harvard nos ayudará a desarrollar nuevos fármacos para combatir una amplia gama de enfermedades que afectan actualmente a nuestra sociedad”.

Según el acuerdo firmado entre Boehringer Ingelheim y la Oficina de Desarrollo Tecnológico de Harvard, la colaboración patrocinará diversos proyectos de investigación mediante la concesión de fondos para respaldar las propuestas seleccionadas por un comité conjunto de investigación. Dicho comité estará compuesto por representantes de la Harvard Medical School ICCB-Longwood Screening Facility, varias instituciones afiliadas a Harvard y Boehringer Ingelheim. Con la ayuda de esta financiación, la comunidad científica podrá abordar diversos proyectos de detección de ribointerferencia mediante sistemas específicamente diseñados para ello.

Hasta la fecha, esta cooperación ha seleccionado y respaldado ocho proyectos científicos y educacionales en las áreas de supervivencia de células madre cancerosas, reproducción de virus dañinos y procesos fibróticos. Los datos que se recaben a partir de los resultados de estos proyectos financiados aumentarán nuestros conocimientos en el ámbito de soluciones sanitarias innovadoras.