Potential Treatment for Lethal Childhood Leukemia: Inhibiting Two Related Enzymes Significantly Improves Survival in Mouse Model

Columbia University Medical Center (CUMC) scientists have demonstrated that two related enzymes -- phosphoinositide-3 kinase (PI3K) gamma and delta -- play a key role in the development of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), a highly aggressive childhood leukemia that is difficult to treat. The study also showed that a dual PI3K gamma/delta inhibitor can significantly prolong survival in a mouse model of the disease. Further, the dual inhibitor was shown to prevent proliferation and to reduce the survival rate of human T-ALL cells in laboratory cultures, setting the stage for clinical trials.

The study appears April 16 in the online edition of Cancer Cell.
"Clearly, we have a drug that is extremely effective against this type of cancer in mice," said study leader Thomas Diacovo, MD, associate professor of pediatrics and pathology and cell biology at CUMC. "If this treatment strategy can safely and selectively target the activity of these enzymes in T-ALL tumors, we might be able to reduce the need for conventional chemotherapies that more broadly affect proliferating cells, including those in healthy tissues. This would be a major advancement in helping to reduce drug toxicities in young patients."
The dual inhibitor was developed by Gilead Sciences.
T-ALL is a cancer that arises during the development of T-cells, a type of white blood cell. The abnormal T cells multiply rapidly, invading and impairing the function of organs critical for sustaining life. T-ALL typically begins in childhood but can also appear later in life. The disease is caused by mutations in DNA, which permit the cancer cell to continue growing and dividing, when a healthy cell would normally die. Left untreated, T-ALL is invariably fatal. It is highly resistant to chemotherapy, compared with other forms of leukemia. The relapse rate is about 25 percent in children and 50 percent in adults.
In studies of autoimmune disease done some years ago, Dr. Diacovo and his team found that inhibition of both PI3K gamma and delta not only reduced inflammation but also caused developing T cells to die at an accelerated rate. "This led us to ask in what disease states it would be advantageous to kill off aberrant T-cells," he said. "One of the first diseases that came to mind was T-ALL.
The current study was designed to take a closer look at the role of these enzymes in T-ALL and to see whether an experimental PI3K inhibitor called CAL-130 might affect disease progression.
In the first part of the study, using a mouse model of the disease, Dr. Diacovo and his team, led by Dr. Subramaniam, confirmed that both PI3K gamma and delta are essential for the development of T-ALL and the survival of leukemic (abnormal) cells. The researchers also demonstrated that administration of CAL-130 significantly lowered the number of leukemic T-cells in animals' general circulation. "The level of circulating leukemia cells dropped very rapidly, from an average of 100 million per ml to less than 1 million per ml within 24 to 48 hours," Dr. Diacovo said. "The counts remained low after just 7 days of therapy." The median survival time for mice treated with CAL-130 was 45 days, compared with 7.5 days for untreated controls.
The researchers also evaluated the effects of CAL-130 on blood samples taken from patients with T-ALL. The drug prevented proliferation of leukemic cells and promoted a self-destruct mechanism called apoptosis.
"We've made great strides in treating childhood acute lymphoblastic leukemias over the years, with an overall cure rate approaching 90 percent," said Dr. Diacovo. "Unfortunately, conventional treatment -- chemotherapy -- is quite toxic. This is a particular problem for children, who have an entire lifetime ahead of them and are likely to develop secondary cancers and other complications as a result of their treatment. So anything we can do to lessen associated toxicities would be a welcome advancement in the field."
Stephen G. Emerson, MD, PhD, director of the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center, said, "Even in cancers where cure rates are high -- such as this form of childhood leukemia -- our researchers are continually searching for less toxic ways to treat our patients, in an effort to improve their quality of life and to enable them to lead long, healthy lives. This is one of the key approaches to the future of cancer care."
Clinical trials of a dual PI3K gamma/delta inhibitor in patients with leukemia are in the planning stages, said Dr. Diacovo.

**Published in "SCIENCE DAILY"

Una nueva piel para los grandes quemados

A  Pedro Piqué, de 39 años, y a su mujer María Luz Moreno se les ve muy animados y esperanzados pese a las duras circunstancias que atraviesan. El pasado 25 de febrero, durante la celebración del carnaval en Madridejos (Toledo) a Pedro le explotó una botella de oxígeno.

"No sé que pudo pasar, todos los años la utilizo para lanzar papillote durante la celebración que organiza la Asociación de Padres y Alumnos del colegio de mis hijos. Sé que había chicos con petardos. El caso es que estaba metido en la carroza y, de repente, una gran explosión. Me quedé, literalmente, en calzoncillos", relata.

Desde ese día hasta hace apenas tres semanas ha permanecido sedado y con analgesia en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario de Getafe de Madrid, a la que llegó en el helicóptero. Ahora comparte planta con otros pacientes en la Unidad de Cirugía Plástica que forma parte de la Unidad de Grandes Quemados, referente en España y donde se atienden entre 80 y 100 nuevos casos cada año.

El incidente abrasó un 43% de la superficie de su cuerpo, fundamentalmente extremidades, espalda y, un poco, en la cara. Ya ha sido intervenido en tres ocasiones y evoluciona favorablemente: basta con observar el buen estado de los injertos de sus brazos. Mientras los muestra, realiza movimientos de rehabilitación con la mano derecha, afectada también en la explosión.

Un caso especial

Pero su caso tiene unas connotaciones distintas, especiales, a las del resto de grandes quemados. Porque él ha dado su consentimiento paraparticipar en un ensayo clínico que se lleva a cabo con células madre para una mejor recuperación de las áreas tratadas. "Me lo comentaron y decidí aceptar. Puede ser bueno para mí, pero sobre todo permite avanzar en los tratamiento y, de llegar a demostrar su utilidad, algo que se sabrá por los resultados de trabajos como éste, podrá ayudar a todos aquellos afectados que vengan después de mi", asevera.

Miguel Casares, responsable del Banco de Tejidos y Coordinador de Trasplantes del Hospital de Getafe, aclara que en las últimas décadas se han producido grandes avances que han permitido reducir la mortalidad,hasta en un 60%, de los grandes quemados. Por este término, y según José Luis Fernández-Cañamaque, cirujano plástico y uno de los responsables de la Unidad de Quemados, se entiende "a aquellos pacientes con una importante superficie quemada (20%), con heridas profundas o que han sufrido daño pulmonar. Su gravedad y evolución depende también de las patologías que tengan previamente, de la edad, de si la quemadura es eléctrica o por llama, entre otros factores".

Hoy sobreviven más afectados que hace un par de décadas, entre otros motivos "por la creación de Unidades de Grandes Quemados donde se les realiza un tratamiento integral", explica Casares. Pero, también, gracias a los avances producidos en el tratamiento de las quemaduras. "Con los injertos de piel de cadáver temporales conseguimos la cicatrización de la herida producida por la quemadura, una técnica vital para la supervivencia y posterior rehabilitación de los grandes quemados. Pero la cicatriz genera, también, problemas de retracciones, pérdida de movilidad o alteraciones estéticas y por eso hay que conseguir regenerar los tejidos y la piel perdida más que sustituirlos por una cicatriz", insiste.  

Primer proyecto

Con este reto, este experto y su grupo tienen varios proyectos de investigación en marcha que parecen prometedores, aunque habrá que esperar a los resultados que aporten los ensayos. Uno de ellos, en el que participa Pedro Piqué, acaba de iniciarse de la mano del doctor Casares y de Fernández-Cañamaque. "Se trata de un estudio doble ciego y hay que relizar una valoración a largo plazo, ya estamos viendo resultados esperanzadores que podrían suponer una revolución en el tratamiento de estos pacientes".

A los enfermos como a Paco se les debe atender de forma rápida y coordinada. "Tras analizar su situación global se elabora un plan terapéutico. La pérdida de agua, y la subsiguiente deshidratación, es una de las primeras consecuencias de las quemaduras, junto con la bajada drástica de la temperatura corporal. A ambas hay que hacerles frente desde el primer momento del ingreso. Posteriormente se inicia la práctica de escarotomías (tratamiento quirúrgico de las lesiones) y la adminstración de antibióticos bien de aplicación tópica o por vía oral, cuando se juzgue necesario", recuerda el doctor Fernández-Cañamaque.

El paso siguiente, y a poder ser dentro de las primeras 48-72 horasposteriores al incidente para evitar que el tejido muerto cause infecciones, los cirujanos empiezan "a desbridar y cubrir la superficie afectada con injertos, ya sean del propio paciente, de piel cultivada o procedente de cadáver", agrega el experto.

En el caso de Pedro se realizó una intervención previa, debido a su participación en el ensayo. "Le practicamos una liposucción en la zona abdominal al fin de extraer 100 centímetros cúbicos de grasa. De la misma es de donde hemos obtenido las células madre mesenquimales para tratar las heridas de los afectados en este estudio", insiste.

Posteriormente, "seleccionamos dos zonas de la quemadura y aplicamos a una de ellas las células madres obtenidas de grasa y, en la otra, un suero salino (placebo), con el fin de comparar la evolución de ambas zonas en el mismo paciente y establecer si realmente las células madre contribuyen a la mejor recuperación de la zona afectada", agrega.

Una vez aplicada esta técnica, "seguimos con el tratamiento habitual que consiste en cubrir las quemaduras con el injerto autólogo (una fina lámina de piel sana del propio paciente que previamente ha pasado por una malladora lo que hace que su tamaño aumente hasta 10 veces, con el fin de no producir heridas grandes al paciente)".

Los expertos suelen hacer frente a las quemaduras con varias técnicas: el autoinjerto mallado, cultivos de la propia piel de paciente, productos sintéticos e injertos de piel de cadáver.

"Solemos recurrir al autoinjerto mallado, pero en caso de que no exista piel suficiente utilizaremos los cultivos de piel. Ambos (autoinjerto y cultivo) tendrán que cubrirse durante unos días con piel procedente de cadáver para asegurar el autoinjerto, aunque ésta última finalmente se retira porque suele rechazarse al cabo de dos o tres semanas".

Para obtener cultivos de piel "se realiza una biopsia al afectado y se envía al Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias, ahora ubicado en León. Se trata, de momento, del único centro nacional dedicado al desarrollo de piel humana a partir de cultivos celulares, donde cada año se genera entre 500.000 y 600.000 centímetros cuadrados", aclara el dioreexperto de la Unidad de Grandes Quemados.

Con la biopsia se extraen dos tipos de células: los queratinocitos, que producen la parta más superficial de la piel (epidermis), y los fibroblastos que regenan la capa inferior (dermis). Tras su cultivo, en 21 días, se obtiente piel artificial con dos capas: dermis y epidermis".

Una mejor piel

Pero esta piel, pese a suponer un gran avances, no es ni mucho menos la solución definitiva. "Se trata de una piel bilaminal, muy frágil, que sólo tiene dos tipos de células y carece de otros tipos fundamentales que existen en la piel sana, así como estructuras fundamentales como glándulas sebáceas, sudoríporas, vasos, folículos pilosos...", comenta el doctor Casares.

Tal vez por ello resulta esperanzador saber que este experto y su equipo "han logrado crear en el laboratorio una nueva piel bilaminal, multicelular y que contiene estructuras vasculares. Ahora tenemos que empezar los ensayos con ratones y si los resultados son los que buscamos daremos el salto a los estudios con humanos", reconoce Miguel Casares.

A este experto y a su equipo aún les queda tiempo para trabajar en lapuesta en marcha de otro estudio "con células madre pero también con factores estimulantes de la angiogénesis y del crecimiento celular. Creemos que puede dar buenos resultados pero habrá que esperar a las conclusiones del trabajo", apostilla Casares.

Mientras sus estudios avanzan, Pedro Piqué tendrá que seguir con la rehabilitación durante un tiempo prolongado. "El proceso es largo y duro, de ahí que los pacientes cuenten con apoyo psicológico si lo desean. Son muchas intervenciones, muchas curas y muchos días de rehabilitación. La mayoría suele tener que seguir el tratamiento durante uno o dos años", recalca Fernández-Cañamaque.

**Publicado en "EL MUNDO"

Nano-Syringe Delivers Combination, Targeted Brain Cancer Therapy

Nanomedicine researchers at the Methodist Neurological Institute and Rice University have developed a way to selectively kill brain cancer cells by using a tiny syringe to deliver a combination of chemotherapy drugs directly into the cells. These findings will be published in the April 24 issue of the American Chemical Society journal ACS Nano.

Patients with glioblastoma multiforme (GBM), the most common and aggressive malignant primary brain tumor, typically have a prognosis of 14-month median survival time despite medical interventions, which currently include surgery, chemotherapy and radiation.
The Rice-Methodist group developed the hydrophilic carbon cluster (HCC) antibody drug enhancement system (HADES), named after the Greek god of the underworld. Through a 20-nanometer syringe, which is 2 million times smaller than a coffee mug, this nanovector successfully delivered a combination of three chemotherapy drugs into GBM cells in vivo, resulting in a high kill rate.
"Without our nano-delivery system, we know that current drug delivery would be highly toxic to patients if we tried to deliver all three of these drugs at once," said David Baskin, M.D., neurosurgeon at the Methodist Neurological Institute, who began his nanomedicine research in 2004 with the late Nobel laureate and Rice chemist Richard Smalley. "But delivered in combination using these nano-syringes, our research demonstrated extreme lethality, with at least a three-fold increase in the number of dead cancer cells following treatment. The nano-syringes selectively deliver these drugs only to cancer cells, and appear not to be toxic to normal neurons and other non-cancerous brain cells."
HCCs are nanovectors with protective antioxidant properties, capable of transporting and delivering drugs and bioactive molecules. In order to bring the drug carriers close enough to the cancer cells and successfully deliver the chemotherapy combination, three different antibodies were combined with the HCC to allow the nanoparticle to stick to the cell membrane. The drugs stayed inside the HCC until it attached to the cell membrane. Once binding occurred, the drugs were released into the fatty (lipid) environment in the membrane. The chemical properties of the chemotherapy drugs inside the HCC are such that they prefer to accumulate in areas with high concentrations of lipids and avoid areas with high water content, such as the extracellular space.
"A new and exciting advance is that now we have a carrier with protective properties, unlike previous nanotubes which were shown to be toxic," said Martyn Sharpe, the paper's lead author and a scientist with the Methodist NI's department of neurosurgery. "Some of the chemotherapy agents used in this research traditionally perform poorly with GBMs. Now that we've shown a successful kill rate of these cells in vivo, we're looking at treating human tumors that will be grown in immune-compromised mice models."
As personalized medicine continues to evolve, Baskin says this research could also be significant for other forms of cancer, including breast and head and neck cancers.

**Published in "SCIENCE DAILY"

Giving Preventive Drug to Men at High Risk for HIV Would Be Cost-Effective, Study Shows

A once-a-day pill to help prevent HIV infection could significantly reduce the spread of AIDS, but only makes economic sense if used in select, high-risk groups, Stanford University researchers conclude in a new study.

The researchers looked at the cost-effectiveness of the combination drug tenofovir-emtricitabine, which was found in a landmark 2010 trial to reduce an individual's risk of HIV infection by 44 percent when taken daily. Patients who were particularly faithful about taking the drug reduced their risk to an even greater extent -- by 73 percent.
The results generated so much interest that the Stanford researchers decided to see if it would be cost-effective to prescribe the pill daily in large populations, a prevention technique known as pre-exposure prophylaxis, or PrEP. They created an economic model focused on men who have sex with other men, or MSM, as they account for more than half of the estimated 56,000 new infections annually in the United States, according to the Centers for Disease Control and Prevention.
"Promoting PrEP to all men who have sex with men could be prohibitively expensive," said Jessie Juusola, a PhD candidate in management science and engineering in the School of Engineering and first author of the study. "Adopting it for men who have sex with men at high risk of acquiring HIV, however, is an investment with good value that does not break the bank."
For instance, using the pill in the general MSM population would cost $495 billion over 20 years, compared to $85 billion when targeted to those at particularly high risk, the researchers found. The study was published in the April 17 issue of the Annals of Internal Medicine.
Senior author Eran Bendavid, MD, assistant professor of medicine in the School of Medicine, said the results are a departure from a previous study, which found PrEP was not cost-effective when compared with other commonly accepted prevention programs. The new Stanford study differs in a few important respects, taking into consideration the decline in transmission rates over time as more individuals take the pill. The Stanford team also assumed individuals would stop taking PrEP after 20 years, not stay on the drug for life, as the previous study had assumed.
The pill combination, marketed under the brand name Truvada, is widely used for treating HIV infection. But it wasn't until a landmark trial, published in the New England Journal of Medicine in November 2010, that individuals and their doctors began to seriously consider using the drug as a preventive therapy. The drug's maker, Foster City, Calif.-based Gilead Sciences Inc., has filed a supplemental new drug application to market it for prevention purposes.
The CDC issued interim guidelines on the drug's use in January 2011, suggesting that if practitioners prescribe it as a preventive measure, they regularly monitor patients for side effects and counsel them about adherence, condom use and other methods to reduce their risk of infection.
In developing their model, the Stanford researchers took into account the cost of the drug -- about $26 a day, or almost $10,000 a year -- as well as the expenses for physician visits, periodic monitoring of kidney function affected by the drug, and regular testing for HIV and sexually transmitted diseases.
"We're talking about giving uninfected people a drug that has some toxicities, so it's crucial to have them monitored regularly," Bendavid said, who is also an affiliate of Stanford Health Policy, which is part of the Freeman Spogli Institute for International Studies.
Without PrEP, the researchers calculated there would be more than 490,000 new infections among the MSM population in the United States in the next 20 years. If just 20 percent of these men took the pill daily, there would be nearly 63,000 fewer infections.
However, the costs are substantial. Use of the drug by 20 percent of the MSM population would cost $98 billion over 20 years; if every man in this group took PrEP for 20 years, the costs would be a staggering $495 billion.
Given these figures, the researchers looked at the option of giving PrEP only to men who are at high risk -- those who have five or more sexual partners in a year. If just 20 percent of these high-risk individuals took the drug, 41,000 new infections would be prevented over 20 years at a cost of about $16.6 billion.
At less than $50,000 per quality-adjusted life year gained (a measure of how long people live and their quality of life), that strategy represents relatively good value, according to Juusola.
"However, even though it provides good value, it is still very expensive," she said. "In the current health-care climate, PrEP's costs may become prohibitive, especially given the other competing priorities for HIV resources, such as providing treatment for infected individuals."
She said the costs could be significantly reduced if the pill is found to be effective when used intermittently, rather than on a daily basis. Current trials are examining the effectiveness of the drug when used less often.

**Published in "SCIENCE DAILY"

Siete consejos para reducir el riesgo de muerte súbita en el bebé

El síndrome de muerte súbita del lactante es uno de los aspectos que más preocupan a los padres de un recién nacido, especialmente si son primerizos. No en vano, se trata de la primera causa de deceso en niños menores de un año (o,5 casos por 1000 nacidos vivos). El bebé fallece mientras duerme por causas que no pueden determinarse, incluso después de realizarle la autopsia.

Es raro que ocurra durante el primer mes o después de los seis meses de vida, pero hay que estar especialmente atentos entre los dos y los cuatro meses, época en la que es más frecuente, sobre todo durante el invierno, según informa la Clínica Universidad de Navarra.

Para reducir el riesgo de que el bebé sufra este síndrome, la Asociación Española de Pediatría (Aeped) ha publicado una serie de consejos:

-La cuna es el lugar más seguro para dormir. El colchón debe ser firme y hay que evitar los edredones, almohadas o juguetes blandos.

-El bebé debe colocarse boca arriba para dormir por la noche y en la siesta.

-Evita abrigarlo demasiado. El exceso de ropa o el calentamiento de la habitación aumenta el riesgo.

-Cuando esté despierto y bajo la supervisión de un adulto, el bebé tiene que pasar algún tiempo boca abajo.

-La lactancia materna reduce el riesgo.

-Las futuras madres no deben fumar ni beber durante la gestación. Después del nacimiento hay que evitar que se fume cerca del bebé.

-Explica estos consejos a las personas que van a cuidar del bebé.

**Publicado en "ABC"

Pill Reduced Number of Multiple Sclerosis Lesions in Phase II Trial

 An investigational oral drug called ONO-4641 reduced the number of lesions in people with multiple sclerosis (MS), according to the results of a phase two clinical trial to be presented as Emerging Science (formerly known as Late-Breaking Science) at the American Academy of Neurology's 64th Annual Meeting in New Orleans April 21 to April 28, 2012.

For the study, 407 people between the ages of 18 and 55 with relapsing-remitting MS were randomly given placebo, 0.05 mg, 0.10 mg, or 0.15 mg of ONO-4641 once per day for 26 weeks. People were included in the study if they had two or more relapses in the two years prior to the study, one or more relapses within the year prior to the study or one or more new MS-related brain lesions, also known as Gd-enhancing lesions, detected on MRI within three months prior to the study. Brain scans were performed every four weeks from 10 to 26 weeks.
At the end of the study, people taking 0.05, 0.10, or 0.15 mg of ONO-4641 had 82 percent, 92 percent and 77 percent fewer Gd-enhancing brain lesions, respectively, compared to placebo.
Adverse events appeared to be dose related and included cardiovascular events, such as a slower heartbeat, blood pressure changes, and an AV block, which is the impairment of the conduction between the atria and ventricles of the heart. Other adverse events included liver enzyme elevations. In addition, grade four lymphopenia, which is an abnormally low level of lymphocytes in the blood, occurred in four percent of people receiving the 0.15 mg dose of ONO-4641 and in one percent of those receiving the 0.10 mg dose.
"In light of recent issues in the oral MS drug market, this is welcome news," said study author Timothy Vollmer, MD, of the University of Colorado in Denver and a Fellow with the American Academy of Neurology.,

**Published in "SCIENCE DAILY"

Un suplemento nutritivo actúa contra las células de cáncer pancreático

El suplemento alimenticio ácido gamma linolénico o GLA, puede inhibir el crecimiento de un subconjunto de células de cáncer pancreático y promover selectivamente la muerte celular, según un estudio de la Clínica Mayo.

Uno de los puntos más demoledores del cáncer pancreático es la escasez de medicamentos capaces de detener al tumor, según  la doctora Ruth Lupu, quien ha presentado los resultados del estudio durante la reunión anual de la Asociación Americana para Investigación sobre el Cáncer.

Así, el equipo de investigación comprobó, en primer lugar, el GLA contra una variedad de líneas celulares de cáncer pancreático, y descubrió que era eficaz solamente contra un subtipo mediante la expresión de un gen para la sintasa de ácidos grasos.

Según destacan los investigadores, el descubrimiento es importante porque comprobaron que el GLA funcionaba selectivamente y tenía un objetivo específico dentro de las células.

Durante la comprobación del GLA en las células con altos niveles de sintasa de ácidos grasos, los científicos descubrieron que el GLA inhibía alrededor de 85 por ciento del crecimiento celular, mientras que el efecto ejercido solo por la gemcitabina, que es la quimioterapia estándar para el cáncer de páncreas,  era escaso sobre la inhibición celular. Al combinar el GLA con la gemcitabina, el crecimiento celular se inhibió completamente.

De esta manera, el equipo investigó la combinación en modelos que reproducían el cáncer pancreático humano y descubrió que el GLA combinado con la gemcitabina inhibía significativamente el crecimiento tumoral. El funcionamiento de ambos tratamientos fue sincrónico, y se logró inhibir el crecimiento celular de forma significativamente mayor, además de que aumentó la incidencia de muerte de las células del carcinoma pancreático, ha señalado Lupu.

"No sabemos por qué la combinación de ambos funciona mejor, aunque se sabe que muchos otros fármacos operan mejor en conjunto", ha afirmado esta experta, quien ha advertido de que ni las personas enfermas, ni las sanas deben apresurarse a consumir el GLA. Tampoco alterar su régimen de quimioterapia sin antes consultar con el oncólogo.

La siguiente etapa de la investigación del grupo será el desarrollo de un ensayo clínico de fase I para probar la combinación del GLA y la gemcitabina en seres humanos. También comprobará el GLA en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos actualmente en uso para el tratamiento del cáncer de páncreas.

Dado que la resistencia a la gemcitabina y a otros fármacos quimioterapéuticos puede ser un problema en el tratamiento, se espera que el GLA funcione en combinación con otras quimioterapias para ofrecer a los pacientes una amplia gama de oportunidades de tratamiento, ha señalado.

**AGENCIA EUROPA PRESS