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19 June 2012

Investigadores del Hospital del Mar identifican un nuevo indicador de recaída en cáncer de mama



Investigadores del IMIM (Instituto de Investigación Hospital del Mar) han demostrado que la ausencia de la proteína 14-3-3sigma en las células de cáncer de mama, está directamente asociada a la capacidad de estas células para activar la señalización de un complejo proteico llamado NF-kB que está relacionado con la progresión tumoral. En el trabajo se ha identificado también la activación de NF-kB en los tumores, como el mejor indicador de recaída en las pacientes de cáncer de mama, en comparación con otros parámetros utilizados actualmente como son la presencia de ganglios afectados o el tamaño y el grado tumoral.
Los investigadores además han descrito un grupo de genes que se encuentran activados en las células de cáncer de mama y que se asocian también con mal pronóstico en otros tipos de tumores.
En estudios previos se había detectado que la proteína 14-3-3sigma no estaba presente en tumores de muchos de los pacientes de cáncer de mama. Ahora se ha descubierto que "la falta de esta proteína no constituye por sí misma un factor pronóstico en este tipo de cáncer pero si que es un requerimiento esencial para que se mantenga activado de manera crónica el complejo NF-kB, asociado a la invasión tumoral y la metástasis o dicho de otro modo, a la progresión tumoral", comenta Luis Espinosa, coordinador del estudio e investigador del grupo de investigación en células madre y cáncer del IMIM.
El cáncer de mama es el más común entre las mujeres de los países occidentales y la recaída y la metástasis es la consecuencia fatal de esta enfermedad. Identificar cuáles son los mecanismos involucrados en la supervivencia de las células de cáncer de mama y su habilidad para colonizar otros tejidos es crucial para mejorar los tratamientos.
En este estudio, que ha contado con la participación de aproximadamente un centenar de pacientes, se ha analizado la posible utilidad de determinar la falta de 14-3-3sigma y/o la activación de NF-kB en las células de los tumores como factor pronóstico o diagnóstico, y para futuras aplicaciones clínicas y terapéuticas.
Los resultados obtenidos de este trabajo han abierto nuevas vías de investigación que deberían estar centradas en identificar aquellos fármacos que induzcan la expresión de la proteína 14-3-3sigma en los tumores de mama y caracterizar su efecto sobre las células tumorales. También se buscará definir qué genes activados por el complejo NF-kB son importantes para la progresión tumoral en este grupo de pacientes y estudiar su potencial como posibles dianas terapéuticas.
Según Espinosa, "esto abre la posibilidad de investigar y utilizar estrategias terapéuticas específicas para este grupo concreto de pacientes que en principio tendrían mal pronóstico y un riesgo de recaída especialmente alto".
Este estudio ha sido dirigido y desarrollado inicialmente en el IMIM por el grupo de los doctores Luis Espinosa y Anna Bigas y ha contado con la colaboración de investigadores y médicos del Hospital del Mar, Fundación Jiménez Díaz, el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) y la Universidad Pompeu Fabra.
*AGENCIAS

El CNIO busca alianzas con la industria farmacéutica para la potenciación de programas de terapias experimentales


El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España (CNIO), centro de investigación del cáncer, número uno del mundo en cuanto a porcentaje de publicaciones de alta calidad científicas e impacto de las mismas, concretamente en los últimos cinco años el CNIO ha producido 1.049 publicaciones, lleva un año bajo la dirección de María Blasco, quien durante un desayuno informativo ha apuntado que "estamos en el top 10 de los centros de investigación biomédica y en cáncer en el mundo, en cuanto a publicaciones, incluso por delante delDana Farber Cancer Institute de Boston, pero nos gustaría estar en el top 10 en cuanto a tratamientos del cáncer".
Asimismo, Blasco ha repasado los cambios en personal directivo producidos en esta última etapa, mencionando a Erwin Wagner, ratificado en el cargo como vice-director de investigación básica a cargo de los programas de Oncología molecular, Biología celular del cáncer y Biología estructural y biocomputación; y a Manuel Hidalgo, como vice-director de una dirección nueva en el centro como es investigación traslacional, en los programas de patología molecular, centrado en nuevos métodos diagnósticos del cáncer; también el de genética del cáncer humano, enfocado a prevención y diagnóstico; y el de investigación clínica.
También se ha referido a Manuel Serrano, como nuevo director del programa de Oncología molecular, cargo que tenía Blasco antes de su nombramiento como directora del CNIO; y a Marisol Quintero como directora de Innovación, que engloba los programas de Biotecnología, terapias experimentales y trasferencia tecnológica y valorización, "para los que ya se han conseguido acuerdos con la industria farmacéutica internacional", como ha apuntado la experta, e incluso ha dado apoyo a Life Length, compañía derivada del CNIO que comercializa tecnología desarrollada internamente para medir la longitud de los telómeros como método innovador de predicción del riesgo de enfermedad, y a BioncoTech, que desarrolla un nuevo tratamiento para melanomas muy agresivos. Además, se ha referido a Peter Klatt, como director del área de gestión científica, y a la labor de la dirección de comunicación del centro, "que hasta ahora no existía", como ha matizado Blasco, y "desde la que se están haciendo esfuerzos con contar todo lo que hacemos", según sus palabras.
El CNIO, tal y como ha informado Blasco, proporciona condiciones óptimas para llevar a la clínica los resultados de la investigación y en este momento el CNIO tiene 8 programas de investigación y varios hospitales asociados, de ahí que las acciones de transferencia de tecnología y de traslación sean una prioridad para el centro. Así pues, ejemplo de estas actividades son la unidad de diagnóstico molecular y la asesoría familiar del cáncer, que ofreció consejo genético a más de un centenar de familias en 2011, según ha especificado la experta.
En este sentido, la directora del CNIO ha señalado que el centro trabaja fundamentalmente en ensayos clínicos de fase temprana, sobre todo en cánceres que no tienen un tratamiento estándar que funcione, y, al respecto, ha informado acerca de un nuevo programa que ensaya nuevos enfoques terapéuticos personalizados, "fundamentalmente en cáncer de páncreas", como ha apuntado, basado en el análisis del genoma de cada paciente y en la generación de tumores derivados del paciente en ratones, "se trata de ratones avatar que responden a las distintas opciones de quimioterapia y ayudan a identificar el tratamiento y el fármaco más eficaz para el paciente", como ha explicado. Un programa que "ya es una realidad en Hospital de Madrid, en breve lo será en el Hospital de Fuenlabrada y que estamos deseando iniciarlo en hospitales públicos, de hecho, la Comunidad de Madrid tiene que acelerar estos trámites burocráticos para permitir que los hospitales públicos de la región realicen los diversos ensayos clínicos y así se beneficien más pacientes"", según palabras de la investigadora.
Retos de futuro
Por otra parte, para María Blasco entre los retos de futuro figuran la creación de una fundación -previsiblemente para 2013- capaz de articular mecenazgos para el CNIO, "porque aunque los recortes, en nuestro caso, han sido relativamente modestos, tenemos que hacer un esfuerzo por captar dinero de mecenazgo y acercarnos un poco a la cultura anglosajona donde los científicos intentar tener no sólo dinero de los organismos oficiales sino también a través de iniciativas de mecenazgo", ha señalado la experta. En este sentido, la directora del CNIO se ha referido también al apoyo de la Fundación Severiano Ballesteros como "ayuda sustanciosa" para poder atraer al centro nuevos grupos de investigación, en este caso concreto sobre tumores del sistema nervioso central, porque, como ha apuntado Blasco, "no podemos crecer y crear nuevos grupos de investigación debido a la situación de crisis y de recortes en la que nos encontramos, pero sí queremos crecer a base de donaciones".
Al ser preguntada por los recortes, Blasco ha informado que estos se han cifrado en un 5 por ciento, en total un 10 por ciento por el acumulado, que se ha traducido en recortes de personal en el centro, "situándonos en niveles de 2006", como ha matizado. En esta línea, respecto a la tasa de renovación de los grupos investigadores, ésta responde a los procesos normales de evaluación, en torno al 30 por ciento, como ha informado Blasco, quien ha añadido que para mantenerse "no vale con ser muy bueno, hay que ser excelente".
Asimismo, además de la puesta en marcha de convenios con hospitales públicos de la Comunidad de Madrid, "un proceso que está resultando lento y difícil", como ha apuntado Blasco, la experta ha identificado también como reto de futuro la búsqueda de alianzas con la industria farmacéutica para la potenciación de programas de terapias experimentales cuya finalidad es sintetizar moléculas que posteriormente van a ser vendidas a la industria o a las biotecnológicas. En este último punto, María Blasco ha anunciado la existencia de tres moléculas que pueden servir para distintos tipos de tumores, "una de ellas muy avanzada", como ha apuntado, para las que ya existen acuerdos cerrados con la industria farmacéutica que se anunciarán próximamente.
"Los ensayos clínicos que va a realizar el CNIO son con moléculas generadas por grandes farmacéuticas y aquí el papel del centro es muy importante porque las moléculas se tienen que probar en los pacientes y eso lo hace un hospital, donde, por lo general, no tienen los servicios que se requieren para hacer este tipo de estudios de tratamientos personalizados y por eso hace falta alguien que esté entre un centro de investigación de excelencia y un hospital", ha matizado Blasco.
En otro orden de cosas, al ser preguntada Blasco por el estudio e investigación de las moléculas anunciadas por Barbacid, anterior director del CNIO, que aseguraba que impedían la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón, ésta ha asegurado que "hemos estudiado en terapias experimentales la "diana de Barbacid" y se ha demostrado que no era realmente competitiva".
Por último, la directora del CNIO ha subrayado la importancia de los tratamientos personalizados y de hacer los ensayos clínicos de una manera "inteligente", de manera que se ha de buscar el mejor fármaco para el tumor específico de una persona.
"El tratamiento que se está utilizando contra el cáncer es de hace veinte años, por lo que no se está notando el desarrollo que está realizando la industria farmacéutica en estas terapias", ha manifestado.
**Publicado en "EL MEDICO INTERACTIVO"

Lilly premia a la Asociación Achalay España y a la Fundación Acción Geoda


Lilly ha comunicado los ganadores de los Premios “La ONG del empleado”, una iniciativa que la compañía puso en marcha hace tres años con el objetivo de reconocery fomentar el voluntariado y el espíritu solidario de sus empleados, para lo que financia con 5.000 euros cada uno dos proyectos de entidades con las que estos colaboren y presenten a los galardones. En esta tercera edición, y gracias a la aportación económica  que se realiza con estos premios, 250 personas podrán participar en la creación de un mercado laboral y desarrollar una labor profesional a través de la iniciativa “Trabajando juntos para seguir trabajando” de la Asociación Achalay España y 200 personas podrán mejorar su nivel de salud al contar con agua potable, gracias al proyecto de “Infraestructuras y Saneamiento” que la Fundación Acción Geoda está desarrollando en la pequeña localidad marroquí de Azarzzane.
Los empleados de Lilly han presentado este año un total de 13 proyectos, 4 de ellos a la categoría nacional y otros 9 para internacional, con los que se sienten implicados directa o indirectamente. El Comité de RSC de Lilly ha sido el encargado de seleccionar los proyectos ganadores, tras valorar que eran los que mejor cumplían y documentaban los requisitos estipulados en los bases de los premios, que exigen que sean proyectos de organizaciones no lucrativas presentes en el territorio español, que cumplan con la legalidad vigente, que se encuentren al corriente de pago de sus obligaciones laborales, fiscales y administrativas y que posean el certificado de Utilidad Pública otorgado por el Ministerio del Interior. Además, por encima de todo, han de ser coherentes con la política de RSC de la compañía.
  
Categoría nacional: fomentando el empleo con ayuda de las nuevas tecnologías
El proyecto presentado por la Asociación "Achalay" se integra dentro de su taller de empleo del centro de intervención en favor de la infancia y familia que gestiona en San Blas. El objetivo de“Trabajando juntos para seguir trabajando” es crear un mercado o entorno laboral donde se encuentren tanto las personas dispuestas a prestar sus servicios profesionales (250 asistentes al taller de empleo) como los demandantes de necesidades concretas de servicios profesionales (amigos, socios y seguidores de Achalay en redes sociales).  Para ello, la propuesta se apoya en herramientas 2.0, facebook, web de Achaly y blog del Centro de Intervención de Madrid.
Achalay es una Asociación fundada en el año 2002 y que desarrolla proyectos y acciones integrales centradas en la defensa de los derechos de los menores de edad y en el apoyo a sus familias para crear entornos socialmente responsables. Apoya también diferentes proyectos de cooperación internacional, ofreciendo respaldo a los “Socios en Destino Achalay” (SEDA), organizaciones que demuestren transparencia, compromisos y sostenibilidad en su gestión, y humanidad y actitud positiva frente a los retos y dificultades de la vida.
Categoría internacional: agua para una vida más saludable en Azarzzane
El proyecto promovido por la Fundación Acción GEODA pretende dotar de agua potable a una pequeña población marroquí del Valle Tessaout, Azzarzane.  De este modo, se puede conseguir una disminución de las enfermedades diarreicas agudas y de las dolencias musculoesqueléticas provocadas por la excesiva carga en las espaldas que supone llevar agua a los hogares. Además se conseguirá reducir un 100% de carga de trabajo en mujeres y niñas en las tareas de transporte de agua, lo que supondrá que estas últimas puedan acudir a la escuela.  También aumentará la población que realizará adecuadas prácticas higiénico-sanitarias.
La Fundación Acción Geoda es una Organización NO-gubernamental que nació en 2007 por iniciativa de un grupo de amigos y colaboradores voluntarios para impulsar el desarrollo económico y social de las zonas desfavorecidas, bajo las premisas de desarrollo sostenible. Desde la Fundación se quiere ayudar a mejorar las condiciones de vida de las personas que se encuentran en situaciones difíciles; hacer posible que tengan acceso a una educación, a una sanidad básica, a que tengan posibilidad de emprender en sus comunidades y conseguir un futuro mejor para ellos y sus familias.
Una política de RSC que promueve el voluntariado y el espíritu solidario
Estos galardones se enmarcan dentro de las actividades de acción social de la política  Responsabilidad Social Corporativa de Lilly, y más concretamente dentro de su política de fomento del voluntariado corporativo, con las que la compañía busca dejar un impacto positivo en la sociedad y fomentar el espíritu solidario de sus empleados.
Así, además de esta iniciativa, Lilly ha puesto en marcha otras acciones para promover el voluntariado como la creación de un “Club del Voluntariado” en el seno de la organización y al que los empleados que estén interesados pueden adherirse de forma voluntaria, o su ya tradicional celebración del Día del Voluntariado, una jornada que este año celebra su quinta edición.

Se celebró la Asamblea General Ordinaria de Farmaindustria‏


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Farmaindustria celebró hoy en Madrid su Asamblea General Ordinaria en el transcurso de la cual fueron aprobadas la Memoria Anual de actividades de la Asociación y las Cuentas del pasado ejercicio, así como el Presupuesto para el actual.
En su discurso ante la Asamblea, el presidente de Farmaindustria, Jordi Ramentol, hizo hincapié en que la economía española atraviesa en estos momentos por uno de sus periodos más críticos de las últimas décadas y en que la situación de las cuentas del sector público español es extremadamente delicada, lo que ha convertido la lucha contra el déficit público en el principal foco de actuación política y económica y en prioridad absoluta tanto del gobierno de la nación como de los gobiernos autonómicos. “De ahí -apostilló- las reducciones del gasto público en capítulos tan sensibles como la educación o la sanidad pública”.
Sin embargo, lamentó que el mayor peso de las decisiones adoptadas para reducir el déficit público sanitario siga recayendo sobre el medicamento. Así, explicó que en los últimos 24 meses se han aprobado cuatro Real Decretos-Leyes (4 y 8/2010, 9/2011 y 16/2012) que han tenido impactos fortísimos en las compañías y que están teniendo como resultado caídas ininterrumpidas del gasto público en farmacia desde junio de 2010, de forma que ese año terminó con un decrecimiento del -2,4%, 2011 lo hizo con un -8,8%, y 2012 puede terminar con una caída de entre el -15% y el -20%.
Además, aseguró que los efectos del último RDL (16/2012) perdurarán a lo largo de 2013, volviendo a haber a final de ese año una nueva disminución del gasto que podría situarlo en un nivel similar al registrado a finales de 2002. El presidente de Farmaindustria alertó de que con estos ajustes se ha llegado a una situación crítica para muchas empresas, tanto para las locales (descapitalización, que impide invertir en I+D e internacionalización), como para las multinacionales (riesgo de un lento y silencioso proceso de deslocalización de inversiones por falta de renovación de las actuales y pérdida de imagen y reputación en los contextos internacionales).
Por todo ello, y aunque reconoció que España debe recuperar algunos equilibrios macroeconómicos básicos, apostó por girar el foco de la política económica, priorizar más el crecimiento y potenciar el desarrollo de industrias de futuro y más competitivas en el ámbito internacional, insistiendo en que en ese ámbito la industria farmacéutica tiene mucho que aportar al ser un ejemplo de sector industrial moderno, dinámico, de alta productividad, muy competitivo en los mercados internacionales, intensivo en I+D y con gran capacidad de arrastre sobre otros sectores económicos.
En este sentido, abogó por una acción conjunta público-privada liderada por el Gobierno, que permitiera extraer del sector farmacéutico todo el potencial de valor que puede aportar a una sociedad avanzada haciéndolo compatible con la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud. No obstante, insistió en que para ello se requiere, por una parte, un marco estable y predecible, que proporcione un trato adecuado a las innovaciones y a los productos originales tanto en las políticas de acceso al mercado como en las de precio y reembolso, y, por otra, que se establezcan techos de gasto farmacéutico según los objetivos marcados en el Programa de Estabilidad 2012-2015 y en los Planes de ajustes de las CCAA.
Sé que es difícil conseguirlo, y máxime en estos momentos por los que está pasando nuestro país, pero estoy convencido de que cumpliendo estas premisas, y a pesar de los elevados impactos económicos sufridos por nuestras empresas, la industria farmacéutica podría garantizarse un futuro en España; un futuro sin duda distinto al que nos gustaría, y muy diferente a lo que hasta ahora hemos conocido, pero un espacio en definitiva que nos permita seguir desarrollando nuestra actividad”, concluyó.

Más de 60.000 'Mamas' Natura en Facebook



No son sólo 60.000 fans. Son madres y padres que forman una comunidad donde los verdaderos protagonistas son ellos. Desde el pasado noviembre la página de Mama Natura en Facebook no ha parado de crecer y en prácticamente 6 meses ha alcanzado un grupo de padres preocupados por el bienestar de sus hijos. Los verdaderos protagonistas de Mama Natura son sus fans, con sus comentarios, sus participaciones, sus preguntas y sus respuestas basadas en experiencias personales. Mama Natura busca posicionarse como referente para aquellos padres que busquen soluciones a los problemas de salud más habituales de los pequeños.
"Todos los grandes momentos que miles de usuarios nos han hecho y nos hacen vivir a diario mediante imágenes de sus hijos, nietos y sobrinos, forman parte ya de la historia de esta gran comunidad. Prometemos nuevos sorteos, nuevas sorpresas y también ser fieles a nuestro principal objetivo. Acompañar a los padres en los primeros pasos de sus bebés", han comentado desde la compañía.

La calidad de vida de los alérgicos al polen mejora con inmunoterapia sublingual


La calidad de vida de los alérgicos al polen de gramíneas mejora con inmunoterapia sublingual en gotas con extractos estandarizados a 300 IR, en régimen pre-coestacional (cuatro meses antes de la estación  polínica, durante toda la estación e interrumpido al terminar ésta) desde la primera estación de tratamiento. Esta es la principal conclusión de la segunda parte del estudio SINTALEGRA, cuyos resultados han sido presentados en el Congreso anual de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), que está teniendo lugar durante esta semana en Ginebra.
Al referirse a los datos del estudio el doctor Ángel Azpeitia, Director Médico de Stallergenes Ibérica, ha señalado que “el 52% de los pacientes tenían una rinitis persistente moderada/grave antes de comenzar la inmunoterapia, cifra que disminuyó al 19% ya en la primera estación de tratamiento. Por tanto, después del primer año  con una pauta pre-coestacional los pacientes mejoraron sus síntomas y su calidad de vida. Esta mejoría parece relacionarse con el aumento de la motivación y la satisfacción de los pacientes con el tratamiento recibido”.
El doctor Albert Roger, alergólogo del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona y uno de los autores de esta investigación, también ha destacado que “los  pacientes fueron valorados mediante el cuestionario Quartis, antes y después de finalizar el tratamiento. La puntuación de síntomas disminuyó significativamente, lo que significa una mejoría del paciente. Asimismo, esto se tradujo en un incremento significativo en la calidad de vida, tanto en las actividades laborales como de recreo”. “Lo más resaltable de estos resultados es que los datos de eficacia en la mejora de los síntomas y en la calidad de vida se han producido en un estudio llevado a cabo en nuestro medio de trabajo en España y en condiciones de práctica clínica habitual. Esto es importante porque confirma que los resultados de eficacia obtenidos en los ensayos clínicos internacionales previos se pueden obtener en nuestros pacientes en la vida real”, ha añadido el experto.
SINTALEGRA es un estudio observacional, multicéntrico y prospectivo efectuado con la colaboración de 177 pacientes entre los meses de enero a agosto de 2010.  La información recogida de forma continuada sobre la frecuencia y la intensidad de la sintomatología que referían los pacientes con alergia a pólenes (con sensibilización mayoritaria a gramíneas) permitió a los investigadores explorar la relación existente entre dichas manifestaciones sintomáticas y las expectativas del paciente que estaba recibiendo inmunoterapia sublingual en gotas con extractos estandarizados a 300 IR, además del cumplimiento y la satisfacción con dicho tratamiento.
El estudio SINTALEGRA fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Virgen de Macarena de Sevilla y en su realización han participado 47 investigadores repartidos por toda la geografía española. Además, en el póster presentado en EAACI han colaborado el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona, Hospital Materno Infantil Perpetuo Socorro de Badajoz, Hospital Universitario de la Princesa de Madrid, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla y el Departamento Médico de Stallergenes Ibérica. 

innuo premiada en los Aspid por su trabajo en RSC y estrategia digital



La agencia de comunicación especializada en salud innuoha recibido dos premios, un oro y una plata, en la XVI edición de los Premios Aspid de Publicidad Iberoamericana de Salud y Farmacia que se celebró el jueves en Madrid.
El Aspid de Oro ha sido para la campaña de Marketing Interno 'Embajadores BRAC', de Unilever, que tenía como objetivo movilizar al target interno desde el aspecto más emocional al más práctico. La acción pretendió promover la implicación y el compromiso en primera persona del target interno nombrándoles Embajadores del Proyecto BRAC, con el fin de ayudar a 250 mujeres de Satkhira, una de las zonas más pobres de Bangladesh, a salir de la extrema pobreza.Finalizada la campaña se consiguió apadrinar a un total de 270 mujeres, se recaudó 107.985€ y participaron un 100% de los departamentos de Unilever.
Este proyecto ha sido posible gracias al espíritu solidario de nuestros empleados, sus familias, proveedores y clientes; que han marcado una gran diferencia, además de crear esperanza a personas que tanto lo necesitan”, declara Ana Palencia, directora de comunicación de Unilever España.
El Aspid de Plata ha recaído en la estrategia de comunicación online desarrollada para Higienistas Vitis. Se definió un terreno de actuación común entre Vitis y los higienistas con el fin de ofrecer un valor añadido por parte de la marca y conseguir beneficios mutuos a través del engagement. Llevando a cabo una acción sinérgica entre las acciones presenciales y online, se ha conseguido que 1 de cada 3 higienistas ya sea fan de la página de Facebook de Higienistas Vitis.
En esta edición de los Premios Aspid, referentes en el sector de la salud,innuo es la agencia independiente más premiada y ocupa la 4ª posición en el palmarés, entre un total de 19 agencias que han presentado 164 obras. “Ser premiados en dos categorías estratégicas para innuo por nuestros compañeros del sector es una gran recompensa a los esfuerzos realizados hasta ahora en estas dos áreas”, declara Xavier Lorenz, director general de innuo. “Estas dos campañas han sido el fruto del partnership que tenemos con Unilever y Dentaid, que nos permite abrir posibilidades de trabajo conjunto desde el inicio, de igual a igual, para trabajar por un objetivo común”.
Desde su fundación en 2002, innuo ha recibido un total de 12 distinciones en este certamen.

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