Estamos desplazando los infartos a edades más avanzadas, pero no evitándolos

Seguir durante 30 años lo que ocurre con los infartos de miocardio (cardiopatía isquémica) en 6 países de Europa, ha permitido a investigadores de la Red de Investigación Cardiovascular (RIC), coordinados por el Dr. Jaume Marrugat, llegar a la conclusión de que estamos aplazando los acontecimientos coronarios más graves (infarto mortal o no) a edades más avanzadas que en las que en el pasado ocurrían estas manifestaciones de la arteriosclerosis. Esto según Marrugat confirma que “el sistema sanitario está cumpliendo con su finalidad de prevenir los infartos, hacerlos menos mortales y lograr que las personas vivan más años libres de enfermedad.”

Francia, España Finlandia, Italia, Estonia y Alemania han sido los países donde los investigadores de la RIC han estudiado la incidencia de cardiopatía isquémica desde 1985 hasta ahora. La principal conclusión es que desde 1985 hay un declive estable (3-4% anual) en la incidencia de infarto en las zonas europeas estudiadas. Este dato es aplicable tanto en hombres como mujeres, pero con rango de edad entre  35 y 74 años. En el grupo donde más baja la incidencia es en el de 65 a 74 años, lo cual indica como decíamos que lo que estamos haciendo es aplazar los eventos a edades más avanzadas (técnicamente se denomina “compresión” de la enfermedad a edades avanzadas). Afirma Marrugat también que “Como no hemos estudiado más allá de 74 años, lo que no sabemos es cuantificar exactamente esta transferencia de casos, pero está claro que existe el llamado fenómeno de la compresión.”

En Europa mueren 2,2 millones de personas /año y el 30% de estos fallecimientos son por muerte súbita. Europa gasta 60.000 millones de euros en cardiopatía isquémica y en España el coste de esta patología de 2.000 millones anuales.

Según los datos aportados por el Dr. Jaume Marrugat, desde los años 70 ha disminuido la tasa de mortalidad estandarizada por edad por cardiopatía isquémica, pero no así el total de fallecimientos por esta causa que no empezó a descender hasta la primera década de este siglo. Esto revela que se está tratando con más eficacia cada caso, pero que cada vez hay más casos de cardiopatía isquémica a edades más avanzadas. Si a esto unimos el  fenómeno de la compresión más el progresivo envejecimiento poblacional, lo que se espera para 2050 es que tengamos un número similar de pacientes con infarto  jóvenes pero el doble que ahora de edades más avanzadas.

Respecto a los índices de letalidad de la cardiopatía isquémica (fallecimientos en los primeros 28 días) el 30 % de los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM)  no llegan al hospital. Esto no es un fenómeno de países concretos sino que ocurre en toda la Unión Europea y se debe a la forma de presentación como muerte súbita. Mientras que la proporción de casos de infarto que mueren entre los hospitalizados ha decrecido en casi un 80%, la tasa de fallecimiento prehospitalaria por IAM no se ha modificado en el período 1985-2010. Esto según el Dr. Jaume Marrugat es un problema porque además al mismo tiempo la población ha disminuido algunos factores de riesgo (HTA, colesterol, etc), pero ha empeorado en otros (obesidad, ejercicio y diabetes por ejemplo) lo cual hace que la situación sea difícil de entender, según comenta el Dr. Jaume Marrugat.

Predecir y cuantificar el riesgo cardiovascular de las personas que nunca han tenido manifestaciones de la enfermedad coronaria es otro de los grandes retos en los que se está trabajando desde la Red de Investigación Cardiovascular. En este sentido la última novedad es la incorporación de información genética a la de los factores de riesgo para predecir la enfermedad coronaria. “Ya no son suficientes los factores de riesgo clásicos (Diabetes, HTA, colesterol, edad, etc) con los que trabajábamos hasta ahora- afirma Marrugat- Ahora introducimos factores de riesgo genéticos que no están interconectados con los factores de riesgo clásicos. Con esta incorporación reclasificamos a un grupo de personas que se quedarían con un riesgo intermedio y con los que no se sabría muy bien cómo actuar con ellos. De esta forma se les puede hacer una intervención más en profundidad y más intensiva.”

Medir mejor los factores de riesgo está contribuyendo a ese aplazamiento de la edad en que se producen los infartos. El Dr. Jaume Marrugat afirma en este sentido “No hay ninguna duda de que desde que se utilizan estos nuevos factores de riesgo en Atención Primaria se ha conseguido aplazar la edad de aparición de la patología.”

Cartografía óptica y electrofisiología virtual, tecnología punta de imagen para rastrear lo que puede ocurrir después de un infarto

La cicatriz que se forma tras un infarto agudo de miocardio (IAM) aporta gran cantidad de datos para predecir complicaciones postinfarto, siempre que sepamos cómo analizar toda la información que contiene. Dos de las técnicas más avanzadas han sido explicadas con detalle por el investigador de la Red de Investigación Cardiovascular (RIC), Dr. Ángel Arenal, que desarrolla su labor en el Hospital Gregorio Marañón de Madrid.

La cartografía óptica es una forma de estudiar las propiedades electrofisiológicas del corazón utilizando un contraste voltaje-sensitivo. Esto es, una sustancia que se inyecta en las coronarias en los corazones explantados de animales en los que se ha provocado un infarto, llega al interior de las células y cuando la actividad eléctrica interna de la célula cambia (potencial de membrana), la sustancia contraste cambia de color. Este cambio de color se puede registrar con una cámara situada cerca de la superficie del órgano y de esta forma estudiando los cambios de color, se conoce lo que está ocurriendo en el corazón tras el infarto.

Así explica con palabras sencillas el Dr. Ángel Arenal la técnica que está llamada a revolucionar los estudios sobre lo que ocurre en el corazón tras sufrir un IAM. Pero esta técnica no sólo tiene esta utilidad.

“La ventaja de la cartografía óptica - continúa argumentando Arenal-  es que no tiene ninguna de las limitaciones que presenta la electrofisiología clásica. Por ejemplo, el efecto de campo lejano. Los electrogramas que registra un catéter están influenciados por los campos eléctricos lejanos, estos pueden modificar la amplitud, la duración y las características de la actividad local. Con la cartografía óptica lo que estamos viendo es lo que sucede célula a célula y cómo es la secuencia de activación de las sucesivas células de una determinada cavidad. La imagen que obtenemos es mucho más próxima a lo que realmente está pasando en ese corazón infartado”.

Por el momento esta técnica sólo se puede desarrollar con corazones explantados, no se puede trabajar con corazones en vivo. Pero trabajar con esta técnica en estas condiciones está permitiendo a los investigadores de la RIC descubrir muchísimos fenómenos que no se conocían. Tal y como afirma el Dr. Ángel Arenal, “Nos está permitiendo conocer cuáles son las características electrofisiológicas de la cicatriz provocada por un IAM. Ahora somos capaces de analizar la electrofisiología de la cicatriz, cosa que hasta hace poco no se podía hacer. Hasta ahora se había analizado “de una forma un poco más grosera”, utilizando catéteres que se ponían en contacto con la cicatriz podíamos saber como de retrasada se activaba una zona pero no teníamos información de la duración del potencial de acción ni de la velocidad de conducción”

¿Algún día tendrá aplicación clínica en pacientes humanos? Arenal se muestra optimista al respecto. “Es posible, porque se acabarán desarrollando contrastes electrosensitivos que se podrán utilizar en vivo. Ya hay endoscopios que se introducen dentro del  corazón y sirven para ver el endocardio, pero todavía los contrastes son tóxicos. Si en el futuro tuviéramos contrastes no tóxicos y la posibilidad de hacerlos llegar al interior del corazón, seríamos capaces de ver  cómo el endocardio se activa.

Arenal ve también en esta técnica la posibilidad de estudiar los efectos de la medicina regenerativa. ”Estaríamos hablando de auténtica medicina regenerativa especializada en el tipo de cicatriz. Por ejemplo, encontrar cuál es el mejor tipo celular en función  del cicatriz postinfarto o en función de la conducción eléctrica y además saber en qué parte de la cicatriz hay que implantar determinado tipo de células. Podríamos cambiar el tipo de células que forman la cicatriz para hacerla menos arritmogénica.”

¿Cómo se produce la conducción eléctrica dentro de la cicatriz que deja un infarto y que puede dar lugar a futuras arritmias? Utilizando imágenes de resonancias magnéticas reales, los investigadores de la RIC estan desarrollando la electrofisiología virtual, es decir, programas que simulan los circuitos eléctricos que aparecen dentro de una cicatriz postinfarto. La importancia radica en que utilizando una imagen de resonancia magnética se puede predecir donde van a estar localizadas las arritmias de un paciente.

“Para crear este programa se han utilizado imágenes de resonancia de modelos experimentales porcinos que tienen una cicatriz de infarto igual que la que tienen los seres humanos. En un futuro evidentemente el programa estaría hecho con resonancias magnéticas humanas. Es un programa muy realista por que tanto las taquicardias ventriculares que se inducen en los cerdos son idénticas en cuanto a mecanismos, ciclos, etc, a las taquicardias que se inducen en los pacientes que por ejemplo han tenido un IAM.” Así lo explica el Dr. Ángel Arenal que además asegura que “con la electrofisiología virtual se pueden medir los mismos parámetros que con la clásica. “Hay herramientas para medir los tamaños de las cicatrices, las áreas densas dentro de la cicatriz,  la longitud del tejidos heterogéneo, etc y todo esto se integra en un programa que hace cálculos y te dice si es posible que en una determinada zona aparezca un circuito.

La electrofisiología virtual tiene claras aplicaciones clínicas. “Por ejemplo un paciente que ha tenido un IAM pero nunca había tenido taquicardias. Utilizando este modelo puedes conocer el riesgo de tener una taquicardia ventricular y si es superior al de otro paciente, es decir, permite estratificar el riesgo. Pero además el programa te permite saber que este paciente si tiene una taquicardia, lo más probable es que esté localizada en una zona concreta de la cicatriz. Conociendo esto, podremos diseñar terapias para esa zona concreta de la cicatriz. Estaremos adelantándonos a que el paciente tenga una taquicardia. Esto es hacer una auténtica terapia de prevención. Hablamos de medicina clínica auténticamente personalizada y ya lo estamos utilizando ahora mismo en animales de experimentación para poder dar el salto a la medicina clínica en personas” afirma el Dr. Ángel Arenal.

Por primera vez una red de investigación destina recursos económicos propios a contratar investigadores

Hasta ahora no lo habían hecho ni las redes temáticas (RETICS) ni los Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBERS). El Instituto de Salud Carlos III provee a estas entidades de investigadores, pero es la primera vez que una de ellas, la Red de Investigación Cardiovasclar (RIC), destina parte del dinero recibido a contratar jóvenes investigadores.

Para el Prof. Francisco Fernández-Avilés, Coordinador de la RIC, “No se cambia ni se avanza con opiniones, sino con ejemplos. El que la redistribución de los fondos de coordinación de la RIC haya permitido la concesión de 2 contratos para jóvenes especialistas o doctores durante dos años, es uno de los logros más importante de la red desde su existencia y un ejemplo que, desde la modestia, debería estimular a nuestra propia organización y a nuestros dirigentes a seguir luchando en este frente.”

 “Esto es, aunque modesto, un hito en la historia de las RETICS y los CIBERS” ha afirmado el Director de Formación de la RIC, el Prof. Javier Díez que además ha subrayado: “El proceso de adjudicación de las ayudas, ha estado totalmente a cargo del ISCiii sin participación alguna de la RIC y con un rigor extraordinario, tanto en la evaluación inicial como de las alegaciones”.

 Según Díez “Esto inaugura una nueva etapa, no sólo en la RIC, si no en el ámbito de las redes temáticas, ya que  las RETICS se convierten así también en un instrumento adicional para la promoción de los investigadores jóvenes de nuestro país, algo de especial valor en la situación de recortes económicos que vivimos dese hace mucho tiempo”.

 Los dos proyectos destacan por su carácter traslacional, es decir, por las posibilidades de ser utilizados en la práctica médica diaria. Díez afirma que “Desde la RIC se buscaba hacer realidad que haya investigadores que desde el laboratorio tengan interés por conocer los problemas médicos no resueltos de los pacientes, e investigadores que desde la práctica clínica tengan interés por saber de qué modo se afrontan en el laboratorio las soluciones a los problemas médicos de los pacientes”.

 Para Fernández-Avilés “El presente de la investigación cardiovascular española exige rentabilizar al máximo nuestro tejido asistencial. No habrá futuro si no somos capaces de introducir en dicho sistema estructuras de investigación básica y tecnológica que, junto con la investigación clínica, transformen a nuestro sistema nacional de salud en una plataforma de investigación cardiovascular sostenible y competitiva. La clave para lograr este objetivo está fundamentalmente en las personas, particularmente en las más jóvenes. “

Se lo prometió a su padre

 “Avanzar en una medicina personalizada que permita afinar en el pronóstico de cómo evolucionará la insuficiencia cardíaca crónica en cada paciente según diferentes biomarcadores, unos clásicos y otros no tan estudiados” Así define la investigadora Carolina Gálvez-Montón el proyecto que ha merecido una de estas ayudas de la RIC.

 Respecto a la traslacionalidad del mismo Gálvez-Montón, que desarrolla su actividad en el Instituto de Investigación Germans Trías i Pujol, considera que “poder al final aplicar tus hallazgos a los pacientes que son realmente los que lo están necesitando, es al fin y al cabo la base de toda investigación biomédica”.

 En el reto de esta joven investigadora hay además algo personal según comenta ella misma “Este contrato me da una oportunidad personal muy importante para mí. Le prometí a mi padre investigar todo lo que pudiera sobre la insuficiencia cardíaca que es la patología de la que él falleció y que actualmente padecen millones de personas.”.

 Respecto a la situación actual de los jóvenes investigadores, Gálvez-Montón comenta: “Yo entiendo a los que se van. Es lógico que si tu ilusión es investigar, busques alternativas. Más allá de su mérito curricular, estos investigadores tienen mucho mérito como personas. Están demostrando que priorizan trabajar por mejorar la vida de los pacientes antes que su condición familiar u otras índoles en su vida. Seguro que este contrato algunos se lo merecían tanto o más que yo. Espero que la situación de la investigación aquí en España mejore y los investigadores puedan regresar a sus raíces y a su país.”

 La fórmula para llegar a un contrato como este que se ha ganado con la Red de Investigación Cardiovascular  según Carolina Gálvez-Montón pasa por “estudiar mucho y no perder la ilusión jamás en lo que realmente crees y lo que realmente te gusta. Confiar en ti y confiar en la gente con la que trabajas, porque esto no se hace solo. Siempre requieres de la ayuda de los demás. “Y un último apunte “Algo esencial para mí es poder ir contenta cada día a trabajar”.

Me acuerdo de muchos compañeros que no tienen esta oportunidad.

 Candelas Pérez del Villar es la otra joven investigadora que ha sido merecedora de uno de los contratos de la RIC. En el Hospital Gregorio Marañón desarrolla su actividad centrada en la caracterización de la función diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección normal y en la aplicación de técnicas de imagen dirigidas al estudio de la dinámica de fluidos intracardiacos.

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal es un problema que no está resuelto en la práctica clínica. No tenemos herramientas terapéuticas apropiadas porque no conocemos en profundidad la fisiología de esta enfermedad. Primero hay que caracterizar bien la fisiología para después poder trasladar ese conocimiento al tratamiento de nuestros pacientes.

 La línea de investigación de la dinámica de fluidos intraventricular puede ayudar a entender qué es lo que pasa en el interior del corazón, cómo se forman trombos y qué pacientes pueden sufrir un evento embólico o no.”

 “Dura sólo un rato”. Candelas Pérez del Villar se refiere a la alegría al recibir la noticia a la que sigue la responsabilidad: “Cuando consigues algo como esto sabes que tienes que seguir progresando cada vez más y mantenerte en un nivel muy alto de investigación.”

 Además se acuerda en estos momentos de amigos y compañeros: “les vendría muy bien tener este tipo de contratos, porque con 32 años un contrato de 2 años no deja de ser una estabilidad temporal que te permite seguir creciendo como investigador en un país como España en el que no es fácil abrirse camino en este ámbito.. Me acuerdo de muchos compañeros que no tienen estas facilidades”.

Se han ganado un puente

 investrig“Entender que parte del dinero que se destinaba a coordinación se podía derivar a lo que ocupa una posición fundamental en la RIC, la formación.” Esta es la clave para el Director de Formación Prof. Javier Díez, de porqué la Red de Investigación Cardiovascular ha conseguido lo que ni RETICS ni CIBERS habían hecho hasta ahora.  Pero Díez añade: “El esfuerzo no ha sido gratis. Se ha tenido que renunciar a otros aspectos institucionales que pueden ser más burocráticos o administrativos y se han empleado esos recursos económicos en algo tan necesario como asegurar que dos personas al menos, y empezamos muy modestamente, durante dos años tengan cubierta su subsistencia para poder dedicarse a la investigación traslacional cardiovascular. Y además tienen ante sí un posible puente hacia su estabilidad profesional basada en tener su propia línea de trabajo de investigación”.

Demuestran por primera vez el potente efecto protector de una sustancia natural aplicada después del infarto de miocardio

Investigadores de la Red de Investigación Cardiovascular (RIC) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III, han encontrado que una sustancia natural administrada tras el infarto de miocardio consigue niveles de recuperación que dejan al corazón funcionalmente casi en la situación anterior al infarto.

La revista científica Biochem Pharmacol acaba de publicar una investigación en la que científicos de la RIC demuestran el potente efecto cardioprotector que tiene un terperno al ser administrado tras un infarto de miocardio.

Los productos naturales de naturaleza lipídica como los terpenos, omega 3, etc, tienen una amplia difusión como antiinflamatorios o en algunas actuaciones quimioterápicas. Sin embargo en el campo cardiovascular hay muy poca experiencia con estas sustancias.  Hace tres años los investigadores de la RIC demostraron que al aplicar algunos terpenos a células cardíacas (cardiomiocitos) que habían sido sometidas   a isquemia o hipoxia, es decir, cuando se les reduce a la cantidad de oxígeno, éstas mantenían una alta viabilidad.

La investigación ahora publicada supone un paso más. Los investigadores de la RIC han aplicado terpenos a un caso de infarto en animal entero (no en células aisladas). Ligando la arteria coronaria ascendente izquierda durante 30 minutos provocaron un infarto de miocardio y después al mismo tiempo que reoxigenaban el corazón, añadían terpenos. Descubrieron que a dosis muy bajas (micromolares) entre 5 a 10 minutos tras el restablecimiento del flujo sanguíneo estos animales presentaban una excelente  función cardiaca manteniendo excelentes volúmenes de eyección, es decir, tenían mucho menor grado de infarto (reduciéndose un 88% el área infartada).

La principal novedad del hallazgo radica en que hasta ahora se habían probado moléculas cardioprotectoras pero, por lo general, añadidas antes de hacer la isquemia, es decir, antes de que se produzca el infarto de miocardio. El terpeno utilizado por los investigadores de la RIC actúa después del infarto. La traslación futura de este hallazgo a la práctica clínica consistiría en que añadiendo este terpeno minutos después del infarto de miocardio, las consecuencias de éste serían mucho menores y el corazón quedaría en una situación funcional mucho mejor.

Para medir los resultados, los investigadores de la RIC han realizado comparaciones entre el grupo control y el de los animales que recibieron terpeno, valorando diferentes marcadores (función renal, función hepática, poblaciones linfocitarias, etc). A nivel cardíaco observaron mucha menor fibrosis (cicatriz que deja el infarto en el corazón; 89% de reducción en la fibrosis a Los 21 días) y volúmenes de eyección (cantidad de sangre que el corazón es capaz de expulsar al contraerse) equivalentes a los de los animales no infartados, sin diferencias estadísticamente significativas.  También han comprobado que el mecanismo cardioprotector implica una activación de la vía P3K/AKT.

El terpeno utilizado por los investigadores de la RIC se extrae de la Sideritis fetenses, una planta crucífera muy abundante en España, que produce estos terpenos sobre todo en la época de verano. El efecto cardioprotector es debido a modificaciones moleculares específicas introducidas en la familia de los diterpenos labdanos y por el contrario los terpenos que no tienen esas modificaciones no son cardioprotectores. Además, las modificaciones en la estructura molecular han permitido minimizar su toxicidad a nivel celular, hasta el punto que se podrían incluso emplear concentraciones de esta sustancia diez veces mayores que la utilizadas en esta investigación. La síntesis química de esta sustancia es muy sencilla, lo que la convierte en un producto muy fácil de incorporar en estudios clínicos posteriores.

Preguntado sobre por qué hasta ahora nadie había utilizado los terpenos tras el infarto, el coordinador de este estudio, Dr. Lisardo Boscá refiere que “A veces son tradiciones. Hay muy pocos terpenos que se hayan utilizado en este contexto. Y sin embargo alguna indicación en el mercado existía porque se sabe que si tú comparas el efecto de anestésicos inhalados con otros anestésicos y causas daño cardíaco, los tratados con el anestésico inhalado tienen mucha mejor evolución postinfarto y no es porque estén más relajados, sino porque el anestésico inhalado tiene una estructura isoprenoide que hasta cierto punto se parece a esta molécula que hemos empleado los investigadores de la RIC. “

El siguiente paso que van a dar los investigadores de la RIC es según explica Boscá “Probar en animales diferentes actuaciones que permitan simplificar más la molécula y mejorar todavía más esta respuesta primaria cardioprotectora que hemos obtenido. Hay además parámetros de esta molécula que todavía están pendientes de valorar, por ejemplo si su farmacocinética es la óptima.” 

Respecto a si el paso a la utilización en humanos puede suponer dificultades añadidas, Lisardo Boscá cree que todo lo contrario: “No se esperan grandes diferencias entre animales y humanos, porque ya hemos utilizado algunas líneas de células  cardíacas humanas que in vitro han permitido probar la acción protectora de esta sustancia frente en una situación de anoxia (falta casi total de oxígeno en la célula).