En la Naturaleza se encuentran muchas de las llaves que podrían
abrir el santo grial de la
investigación farmacológica del siglo XXI; exactamente, en
el veneno de animales se espera hallar la clave para optimizar la salud humana
en un futuro próximo.
Y
es que los venenos constituyen una de las fuentes más prometedoras para la
creación de nuevos compuestos farmacológicos para el tratamiento de las
enfermedades humanas, debido a sus actividades funcionales, pequeño tamaño,
baja inmunogenicidad y gran estabilidad. Además, el desarrollo de estrategias y
recursos tecnológicos de gran alcance, que facilitan su síntesis química o
producción recombinante, ha multiplicado el ímpetu por estudiar este recurso.
Este
interés queda aún más justificado si se tiene en cuenta que hay
más de 170.000 animales venenosos y que el veneno
animal incorpora una colección de más de 40 millones de compuestos, de los cuales sólo aproximadamente unos 5.000 son actualmente
conocidos y han sido adecuadamente estudiados.
Solventar este déficit de conocimiento y
aprovechar las potencialidades para la salud humana del estudio del veneno
animal es el reto del Proyecto Venomics, una iniciativa europea compuesta por 8
socios privados y públicos,
y que tiene el objetivo principal de explorar y explotar los
venenos como un recurso para desarrollar medicamentos innovadores. Entre sus retos, se encuentra el hecho de
responder a preguntas de especial relevancia investigadora y sociosanitaria: ¿Pueden ofrecer las toxinas de animales nuevas posibilidades de
curación para enfermedades humanas? ¿Todavía quedaban toxinas animales sin
identificar ni estudiar? ¿Es posible hacer esto sin tener un conocimiento
previo del veneno analizado y con una cantidad mínima del mismo?¿Las nuevas
tecnologías de secuenciación ayudan a la identificación de nuevas toxinas
candidatas? ¿Se puede hacer de forma más eficiente, rentable y rápida que se ha
hecho hasta el momento?
Hoy se han presentado en Lisboa los
primeros resultados de este proyecto, que ahora alcanza su ecuador y que está
financiado con fondos europeos (cuenta con un presupuesto de 9.1 millones de €
de los cuales 6 millones de € son subvencionados a través del séptimo programa
marco FP7 HEALTH, 2011-2015). Empresas punteras de 5 países europeos (Bélgica,
Dinamarca, Francia, Portugal y España) participan en esta iniciativa.
--Ecuador
de un proyecto ambicioso y prometedor
“Es el proyecto más grande hasta el
momento en este campo en todo el mundo, explorando la capacidad de los venenos
para generar fármacos a una escala que nunca antes se había producido (con más
de 200 venenos investigados)”, resalta el Dr Nicolas Gilles, Coordinador
General del Proyecto. El equipo de científicos ha viajado a distintas
zonas del mundo (especialmente en la Guayana Francesa) para recoger las
muestras, muchas de ellas nunca antes analizadas ni caracterizadas.
El proyecto incorpora además una
tecnología puntera que va a permitir desarrollar los fármacos de
forma más rápida y con menor coste. Las enfermedades a las
que van dirigidos son desde el dolor, enfermedad cardiovascular, cáncer o
diabetes.
Después
de 30 meses de iniciarse el proyecto, 120 especies venenosas han sido recogidas, 90 de ellas han sido
analizadas por medio de transcriptómica y 30 por proteómica. De los diez primeros venenos con los que se cuenta de una información
completa, se han identificado un promedio de 200 secuencias de cada especie. “Esperamos obtener un banco de 20.000 secuencias
al final del proyecto, que representará la mayor base de datos de secuencia de
la toxina que se haya construido hasta el momento”, indica el Dr Nicolas Gilles, que es Jefe del Laboratorio de
Ingeniería Molecular de Proteínas del Instituto de
Biología y Tecnología de ECA Saclay (French
Alternative Energies and Atomic Energy Commission, Francia), quien destaca
que “el último desarrollo técnico que se ha registrado en este proyecto es el
inicio de la producción de las toxinas”.
A
juicio de este experto, “el proyecto tendrá un impacto importante en
la salud pública, ofreciendo tanto la posibilidad
de desarrollar fármacos innovadores dirigidos a receptores diana así como
nuevas vías terapéuticas para una serie de necesidades médicas no cubiertas
actuales”
--El
veneno animal, ¿la llave para mejorar la salud humana?
Los
venenos se estudian sobre todo para comprender sus efectos tóxicos, mientras
que sus propiedades farmacológicas naturales representan una fantástica fuente
para la creación de nuevas clases de fármacos. En la actualidad, seis toxinas, o fármacos derivados de
toxinas, ya están en el mercado, indicados para
hacer frente al dolor crónico o regular la coagulación sanguínea.
Como los
define el Dr. Frédéric Ducancel, Jefe
del Departamento de Farmacología e Inmunoanálisis del Instituto de Biología y
Tecnología de la CEA Saclay (Francia)”, “los venenos de animales son cócteles
complejos que contienen varios cientos de componentes, la mayoría de los cuales
son proteínas o péptidos”. Su interacción con enzimas, canales de iones,
receptores…se traducen en efectos directos o indirectos sobre la integridad de
las células, el sistema nervioso central y / o periférico, los músculos o el
flujo de sangre.
Esto
les confiere un especial interés, sobre todo porque se asume que los venenos
son reservorios naturales que contienen muchas moléculas bioactivas que han
sido seleccionadas y reclutadas para su secreción, la estabilización
estructural, la plasticidad funcional y la capacidad de participar en las interacciones moleculares. Tal y como
destaca el Dr. Ducancel, “el increíble potencial de venenos para el
descubrimiento de medicamentos los hace particularmente interés para la
industria farmacéutica, que tiene una extrema
necesidad de innovar”
Muchas de las dianas de las toxinas están
implicadas en varias enfermedades humanas, tales como el dolor, el cáncer, las
enfermedades neurodegenerativa, las cardiovasculares, la diabetes, la obesidad
o la depresión.
--Una
visión rompedora
VENOMICS
propone una innovadora forma de acercarse al estudio de los venenos, introduciendo un cambio novedoso tanto desde el punto de vista conceptual como científico. Por un lado, los venenos no son analizados
como un tóxico sino como un recurso natural compuesto por péptidos que pueden
tener actividades farmacológicas innovadoras y que podrían ser útiles en la
salud humana. “De las 170.000 especies venenosas diferentes que contienen de 100
a 500 toxinas, nosotros estimamos que existen 40 millones de péptidos; sin
embargo, de todos ellos, solo conocemos por el momento unos 5.000”, señala el Dr. Nicolas
Gilles, Coordinador General del Proyecto.
Pero,
además, el proyecto Venomics ofrece una visión científica innovadora. En lugar de confiar en el enfoque guiado por
bioensayo clásico (de bajo
rendimiento para la identificación de péptidos bioactivos, que requiere grandes cantidades de veneno y que se centra
principalmente en compuestos abundantes en el veneno), VENOMICS propone un paradigma totalmente nuevo que
supera algunas limitaciones del pasado.
“Se
emplean tecnologías ómicas para
conocer mejor la diversidad del veneno y generar secuencias de péptidos;
seguidamente se procede a la producción masiva in vitro de péptidos compatibles con la detección -
El banco de péptidos. Las
toxinas seleccionadas de la base de datos de secuenciación son fabricadas por
medio de expresión recombinante (NZYTech -Portugal- y la Universidad de
Marsella –Francia-) y química de péptidos (CEA, Francia).
-
Creación de nuevos fármacos.
La información acumulada en el banco de péptidos finalmente se dirigirá a
dianas terapéuticas relacionadas con necesidades médicas no cubiertas (ZELANDA
Pharma, Dinamarca, la Universidad Católica de Lovaina, Bélgica y CEA, Francia).
--Un
nuevo enfoque, con nuevas herramientas
Los
animales venenosos cuentan con un enorme arsenal de péptidos reticulados,
utilizados para su defensa y la depredación. Su enorme diversidad estructural y
farmacológica los convierte en una excelente base para identificar fármacos
innovadores.
En
este sentido, la espectrometría de masas y los estudios de
transcriptómica han demostrado la presencia de
varios cientos de péptidos y proteínas en el veneno de cada especies animal. En
lugar de basarse en el enfoque clásico, de bajo rendimiento para la
identificación de péptidos bioactivos, el proyecto europeo FP7 VENOMICS propone
un paradigma totalmente nuevo para acceder a la diversidad de veneno.
Como indica el Prof. Edwin De Pauw, responsable del Área Proteómica del
Proyecto Venomics, “combinando tecnologías de vanguardia de transcriptómica y
proteómica conseguimos generar secuencias fiables de péptidos”. Tal y como añade este experto, profesor
de Química Física y Jefe del Laboratorio de Espectrometría de Masas de la
Universidad de Lieja (Bélgica), “la tecnología proteómica utilizada nos permite
analizar incluso toxinas muy pequeñas (<5 150="" cada="" de="" determinar="" kda="" m="" o:p="" para="" permitiendo="" s="" secuencias="" toxinas="" veneno="">
Estos
análisis se completan con el estudio transcriptómico, que se realiza en la
empresa española Sistemas Genómicos. La transcriptómica es el estudio de la
expresión génica en una célula, tejido u órgano, y se basa en la secuenciación
y el análisis de las moléculas de ARN, que son el resultado de la expresión de
genes en una condición específica.
En
concreto, Sistemas Genómicos ha ideado el concepto de
transcriptómica de novo, una metodología
innovadora que permite el análisis de identificación y expresión de moléculas
de ARN de interés o transcritos (como toxinas), sin ningún tipo de conocimiento
previo sobre el organismo. Esta nueva tecnología aporta un gran potencial en el
descubrimiento de nuevas moléculas de ARN, o transcritos.
“Esta
potente aplicación permite la identificación de moléculas desconocidas que no
se había explorado antes, abriendo enormes
posibilidades para el descubrimiento de nuevos medicamentos”, afirma Rebeca
Miñambres, responsable del Área de
Transcriptómica del Proyecto Venomics.