El grupo CIAGEN, promovido por el Instituto Roche, pretende generar un documento para implementar los CGH y SNP-arrays en la Genética Clínica

Los CGH-arrays (Comparative Genomic Hybridization Arrays) y los SNPs-arrays (Single Nucleotide Polymorphism Arrays), son potentes e innovadoras tecnologías con un potencial tal que los expertos consideran que es inevitable que se constituya en una herramienta clave en el diagnóstico de distintas patologías en un amplio rango de áreas clínicas, especialmente en el ámbito del diagnóstico prenatal y en el diagnóstico e investigación del retraso mental.
Sin embargo, como reconoce el Dr. Pablo Daniel Lapunzina, co-coordinador de CIAGEN y que trabaja en el Instituto de Genética Médica y Molecular INGEMM del Hospital La Paz (Madrid), "existe un vacío científico y legal en la regulación de las recomendaciones actuales de la aplicación de las tecnologías de microarrays en España". De ahí el interés y la necesidad de mejorar el conocimiento, difusión y generalización de estas tecnologías de diagnóstico genómico.
Este es el objetivo que se pretende cubrir con la creación de un nuevo grupo multidisciplinar de expertos, que se han planteado el reto de generar un consenso en este ámbito. Así, surge CIAGEN (Consenso para la implementación de los CGH y SNP-arrays en la Genética Clínica), que ha sido promovido por el Instituto Roche.
La incorporación de nuevas técnicas de diagnóstico genómico, como los CGH y los SNPs-arrays, está cambiando el abordaje de algunas patologías, tales como el retraso mental con o sin malformaciones congénitas, el autismo… El documento pretende analizar objetivamente las evidencias existentes en este ámbito desde el punto de vista científico, tecnológico y de coste-efectividad.
Según indica el Dr. Juan Cruz Cigudosa, co-coordinador de CIAGEN y Jefe del Laboratorio de Citogenética Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), "el objetivo general de este proyecto es confeccionar un documento sobre el uso, aplicación e implementación de esta tecnología en Medicina, que sirva para orientar a los profesionales en el buen uso de la misma, en las indicaciones correctas y con los controles de calidad apropiados". A su juicio, "esto también repercutirá en un mejor diagnóstico y tratamiento de los pacientes lo que, sin duda, contribuirá a mejorar la situación de las familias".
Y es que, declara este experto, "tanto los afectados como sus familiares valoran muy positivamente este tipo del diagnóstico genético, que les da la posibilidad de concretar cuál es el problema genético o de mejorar el acceso a la educación cuando hay necesidades especiales, así como acceder a grupos de soporte o llevar a cabo una planificación reproductiva".

-Una oportunidad de mejora
El diagnóstico genético permite detectar la presencia o ausencia de un trastorno genético (heredado o de novo), analizando el ADN del paciente con sintomatología de un síndrome genético asociado al retraso mental o a la dismorfia (diagnóstico postnatal).
Actualmente, se utilizan dos tipos de técnicas en el diagnóstico genético postnatal. Por una parte, se pueden utilizar técnicas de rápida respuesta, como la MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) (menos de 5 días), pero que sólo son capaces de detectar anomalías muy puntuales (que sólo son útiles en síndromes conocidos). Por otra, se pueden emplear técnicas de respuesta lenta (2 o 3 semanas), como el cariotipo convencional de baja resolución, que no permite la detección y correcta identificación de la mayoría de las microdeleciones y amplificaciones asociadas a síndromes genéticos postnatales con retraso mental.
Aunque se realicen rutinariamente, los protocolos de actuación basados en cariotipo, MLPA y FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) presentan una serie de limitaciones:
1) no es posible aplicar a un mismo diagnóstico postnatal todas las sondas MLPA o FISH requeridas para detectar los síndromes de cromosomopatía postnatal;
2) el límite de resolución del cariotipo convencional no permite detectar la mayoría de las aberraciones citogenéticas que resultan en retraso mental y dismorfia;
y 3) la aparición de marcadores difícilmente identificables en cariotipo requiere examinar y validar su contenido por técnicas más específicas. Estas limitaciones, entre otras, explican que más de la mitad de las malformaciones congénitas de pacientes no puedan ser diagnosticadas por los métodos convencionales.
Superando estos déficits, han surgido en los últimos años nuevos recursos, como el array-CGH. Los beneficios en términos de seguridad genética, sensibilidad y reproducibilidad del análisis mediante array-CGH tienen su origen en la alta resolución para detectar alteraciones genéticas y en el elevado número de células que son analizadas simultáneamente. Además, como destaca el Dr. Juan Cruz Cigudosa, "las plataformas genómicas de array-CGH llegan a indicar qué región del genoma está alterada, así como también los genes que están implicados en dicha aberración". Como otra ventaja, añade, "el array-CGH no es tan dependiente de la experiencia del genetista como el cariotipo (incluso, gran parte de proceso puede ser automatizado)".
Finalmente, se evitan otros inconvenientes del análisis cariotípico convencional, que requiere para su realización que las células estén en fase de crecimiento para analizar sus metafases, lo que precisa de laboratorios con cultivo celular y un sistema de transporte de muestras que asegure las condiciones de temperatura, humedad y esterilidad para mantener las células viables. "Todos estos beneficios hacen que, paulatinamente, el array-CGH se considere un sustituto de las técnicas convencionales", sentencia el experto del CNIO.
Estos arrays permiten determinar (por comparación con un ADN de referencia –sano-) si el ADN de una muestra problema presenta alteraciones en cualquier región del genoma. Es decir, explica el Dr. Cigudosa, "nos permite ver, por un lado, si una muestra problema ha perdido o ganado determinados genes o regiones génicas y, localizando las coordinadas de esa alteración, cuál es su tamaño y qué genes contiene".
El array-CGH es una técnica en la que se hibrida todo el genoma de la muestra a analizar, rastreando la información genética del individuo a una mayor resolución que el cariotipo convencional (de megabases a kilobases, es decir, 1000 veces mayor). Por su similitud conceptual, a esta tecnología también se la conoce como "cariotipo molecular".
Una realidad a potenciar
La incorporación de estos nuevos recursos diagnósticos es ya una realidad en nuestro entorno, más aún "cuando ya se empieza a conocer que son más informativos en términos de resolución (casi 10 veces más) que los recursos convencionales y que actualmente ya son coste-eficientes", asegura Pablo Lapunzina; por ello, recomienda, "el Sistema Nacional de Salud debe plantearse introducir estas tecnologías para ser más efectivos y eficientes en el diagnóstico de las patologías de base genética".
En Europa, aproximadamente un 1% de la población padece retraso mental y se estima que hasta un 20% de estos niños poseen alteraciones cromosómicas que pueden estar relacionadas con la patología. En este contexto, estos nuevos microarrays se erigen como herramientas esenciales para el cribado de todos esos casos de retraso mental idiopático y síndromes polimalformativos.
En concreto, según apunta el Dr. Lapunzina, "con estos recursos se conseguirán mejores diagnósticos, más efectivos y precoces, en los retrasos mentales, así como optimizar el diagnóstico de patologías que no se detectaban anteriormente en Medicina Prenatal".
En estos momentos se están comenzando a implementar estos tests en la rutina clínica, aunque no sin ciertos obstáculos. "Las dificultades son el cambio de paradigma que supone su implementación y, en parte, el coste que supone el cambio de tecnología", afirma el Dr. Lapunzina.
Actualmente son más caros que las tecnologías convencionales, aunque los expertos indican que el rendimiento en efectividad e información es muy superior. Según destaca Pablo Daniel Lapunzina, "países como Inglaterra o Estados Unidos ya están recomendando usar microarrays como primera opción en el diagnóstico de retrasos mentales, autismos y malformaciones congénitas". De hecho, ya se han publicado algunos estudios de coste-efectividad y coste-beneficio donde se demuestra que los estudios con arrayCGH son, en realidad, más económicos que mantener el sistema actual de cribado genético por métodos convencionales (Cariotipo+FISH+MLPA)
Un equipo multidisciplinar para un reto complejo
El trabajo del grupo CIAGEN y el documento que se está elaborando abordará distintos aspectos de crucial importancia: 1) Análisis de la tecnología en los distintos ámbitos de aplicación: ventajas y limitaciones de la técnica, comparación con otros métodos diagnósticos y entre diferentes plataformas, controles de calidad, . ; 2) Análisis de la utilización actual en la práctica clínica, recomendaciones para su uso en las diferentes situaciones e indicaciones, propuesta de circuito paciente y protocolos, consejo genético, . ; 3) Epidemiología y perspectiva social: análisis desde el punto de vista de salud pública, pacientes (asociaciones) y familiares, . ; 4) Marco legal y ético; 5) Evaluación económica de la tecnología e impacto de su introducción en el ámbito hospitalario. El reto es llegar a elaborar un conjunto de recomendaciones sobre estos temas que puedan ser útiles tanto al personal sanitario y asistencial como a los responsables de la gestión sanitaria que regula esa atención.
Junto a los doctores Juan Cruz Cigudosa y Pablo Lapunzina, forman actualmente parte de este Grupo, entre otros, Feliciano Ramos, Presidente de la Asociación Española de Genética Humana, Guillermo Antiñolo, del Instituto de Biomedicina de Sevilla, Francisco Palalu, del Instituto de Biomedicina CSIC (Valencia), Carmen Ayuso, del Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz, Pilar Nicolás, de la Cátedra de Derecho y Genoma de la Universidad de Deusto, Pedro Serrano, del Servicio de Evaluación y Planificación del Servicio Canario de Salud, y Manuel Lapuente, Subdirector de Servicios Centrales del Hospital Universitario La Paz (Madrid). Además, como apunta el Dr. Cigudosa, "no descartamos que este grupo pueda enriquecerse en el proceso de discusión con otros colegas cuando sea necesario".