Descubren una forma de reprogramar células de la piel en neuronas afectadas por la enfermedad de Huntington

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos) han descrito una novedosa forma de convertir células de piel humana directamente en un tipo específico de células del cerebro afectadas por la enfermedad de Huntington, sin necesidad de recurrir a una fase intermedio de células madre.

Esta conversión, según reconocen los autores en la revista 'Neuron', evita la producción de varios tipos de células (como sucede en otras técnicas de reprogramación celular). Además, han demostrado que estas células eran capaces de sobrevivir al menos seis meses después de ser inyectadas en el cerebro de modelos experimentales.

"No sólo sobrevivieron en el cerebro del modelo experimental, sino que mostraron propiedades funcionales similares a las de las células nativas", según ha reconocido Andrew S. Yoo, profesor de Biología y uno de los autores del estudio.

Los investigadores produjeron un tipo específico de células cerebrales llamadas neuronas espinosas medias, que son importantes para controlar el movimiento y son las primeras células en verse afectadas por la enfermedad de Huntington, un trastorno genético que causa movimientos involuntarios de los músculos y un deterioro cognitivo general durante la edad adulta.

Los pacientes con esta afección viven alrededor de 20 años desde que comienzan a aparecer los primeros síntomas, que van empeorando progresivamente con el tiempo.

Los investigadores utilizaron células humanas adultas de la piel, en lugar de células de modelo experimental o incluso células humanas en una etapa más temprana de desarrollo. En lo que respecta a futuras terapias, la capacidad de convertir células adultas permite la posibilidad de usar las propias células de la piel de un paciente, que son fácilmente accesibles y no serán rechazadas por el sistema inmune.

Para reprogramarlas, Yoo y su equipo pusieron las células de la piel en un entorno que imita el ambiente de las células cerebrales. Para ello, sabían por trabajos anteriores que la exposición a dos pequeñas moléculas de ARN podrían convertir células de la piel en una mezcla de diferentes tipos de neuronas.

En una célula de la piel, las instrucciones de ADN para saber actuar como una célula cerebral o cualquier otro tipo de célula, están cuidadosamente empaquetadas y no se usan.

**AGENCIAS

Proposed drug may reverse Huntington's disease symptoms

With a single drug treatment, researchers at the Ludwig Institute for Cancer Research at the University of California, San Diego School of Medicine can silence the mutated gene responsible for Huntington's disease, slowing and partially reversing progression of the fatal neurodegenerative disorder in animal models. The findings are published in the June 21, 2012 print issue of the journal Neuron.

Researchers suggest the drug therapy, tested in mouse and non-human primate models, could produce sustained motor and neurological benefits in human adults with moderate and severe forms of the disorder. Currently, there is no effective treatment.

Huntington's disease afflicts approximately 30,000 Americans, whose symptoms include uncontrolled movements and progressive cognitive and psychiatric problems. The disease is caused by the mutation of a single gene, which results in the production and accumulation of toxic proteins throughout the brain.

Don W. Cleveland, PhD, professor and chair of the UC San Diego Department of Cellular and Molecular Medicine and head of the Laboratory of Cell Biology at the Ludwig Institute for Cancer Research, and colleagues infused mouse and primate models of Huntington's disease with one-time injections of an identified DNA drug based on antisense oligonucleotides (ASOs). These ASOs selectively bind to and destroy the mutant gene's molecular instructions for making the toxic huntingtin protein.

The singular treatment produced rapid results. Treated animals began moving better within one month and achieved normal motor function within two. More remarkably, the benefits persisted, lasting nine months, well after the drug had disappeared and production of the toxic proteins had resumed.

"For diseases like Huntington's, where a mutant protein product is tolerated for decades prior to disease onset, these findings open up the provocative possibility that transient treatment can lead to a prolonged benefit to patients," said Cleveland. "This finding raises the prospect of a 'huntingtin holiday,' which may allow for clearance of disease-causing species that might take weeks or months to re-form. If so, then a single application of a drug to reduce expression of a target gene could 'reset the disease clock,' providing a benefit long after huntingtin suppression has ended."

Beyond improving motor and cognitive function, researchers said the ASO treatment also blocked brain atrophy and increased lifespan in mouse models with a severe form of the disease. The therapy was equally effective whether one or both huntingtin genes were mutated, a positive indicator for human therapy.

Cleveland noted that the approach was particularly promising because antisense therapies have already been proven safe in clinical trials and are the focus of much drug development. Moreover, the findings may have broader implications, he said, for other "age-dependent neurodegenerative diseases that develop from exposure to a mutant protein product" and perhaps for nervous system cancers, such as glioblastomas.

**Source: University of California, San Diego Health

España, uno de los países europeos en la media de prevalencia de Enfermedad de Huntington

Con 4.000 casos diagnosticados y alrededor de 15.000 personas en riesgo de padecerla, España es uno de los países de Europa en la media de prevalencia de la Enfermedad de Huntington (EH), una patología catalogada por la Comisión Europea como enfermedad rara. Con el objetivo de dar a conocer los últimos avances en esta dolencia hereditaria, esta mañana se ha presentado el libro “Enfermedad de Huntington: Claves y respuestas para un desafío singular”, dirigido a profesionales sanitarios (neurólogos, rehabilitadores, psiquiatras, médicos de Atención Primaria, etc…) y asociaciones de pacientes, que aborda los aspectos más destacados de esta enfermedad. El libro, editado por los doctores Luis Javier López del Val, de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza y Juan Andrés Burguera, del Servicio de Neurología del Hospital Universitario La Fe de Valencia, cuenta con la colaboración de UCB Pharma y la Asociación Corea de Huntington Española y el aval científico de la Sociedad Española de Neurología.

A través de la participación de un total de 23 de los más cualificados especialistas en la enfermedad, este libro recorre todos los aspectos relacionados con la EH como su epidemiología, síntomas, estudios genéticos, diagnóstico y tratamiento médico, entre otros. Por esta razón, el Dr. López del Val reconoce que esta publicación constituye “una revisión microscópica, que ha permitido repasar la historia de la Enfermedad de Huntington, su clínica y sus posibilidades de tratamiento, entre otros aspectos, por lo que constituye la revisión más actualizada y completa escrita hasta el momento”.

“Aunque a día de hoy no hay ningún estudio al respecto, sospechamos que los posibles portadores o pacientes presintomáticos de la Enfermedad de Huntington no reciben o no quieren recibir información al respecto en más del 50% de las ocasiones. En otros casos, reciben información sesgada de sus familiares o de algún conocido, pero suelen esperar a que sea demasiado tarde y ya hayan comenzado los síntomas clínicos, para ser atendidos por un especialista. Además, hay casos de pacientes escondidos y encerrados en su domicilio de por vida, porque muchas familias la consideran como una enfermedad vergonzante”, explica el Dr. López del Val.

Éste es uno de los principales motivos que ha llevado a los autores a publicar este libro, puesto que “la información sobre la enfermedad a todos los niveles sociales es uno de los principales pilares para combatirla”, indica el Dr. Burguera. Por eso, aunque se estima que los pacientes sintomáticos pueden ser diagnosticados en el 100% de los casos y “pese a ser una enfermedad clínicamente bien conocida, este libro supone una puesta al día realizada por investigadores españoles de primera línea a nivel mundial y que han recogido los más importantes avances médicos logrados en los últimos años”, continúa el doctor.

La EH es una dolencia genética que ocasiona una degeneración paulatina de las neuronas en zonas específicas del cerebro. Entre sus síntomas destacan las alteraciones motoras (pérdida de movilidad y corea), los trastornos cognitivos (pérdida de la función mental) y los psiquiátricos (pérdida de la estabilidad emocional). Se estima que las implicaciones socio-económicas de esta enfermedad son muy importantes puesto que generalmente se manifiesta en los años de vida laboral activa. De hecho, aunque en la actualidad se desconocen los datos sobre el consumo de recursos socio-sanitarios, se estima que sólo cinco años después del debut de la EH, la mayoría de los pacientes presenta incapacidad laboral. “Al tratarse de una enfermedad que se manifiesta alrededor de los 40 años de edad, la actividad laboral del paciente se ve afectada irremediablemente, lo que supone una merma de sus ingresos y un incremento progresivo de los gastos sanitarios que, en la mayoría de los casos, recae sobre la unidad familiar que, generalmente, cuenta con hijos en edad juvenil”, explica el Dr. Burguera.

Como puerta a la esperanza, los retos del abordaje de la Enfermedad de Huntington, según el Dr. López del Val, pasan por “evitar la continuidad familiar de la enfermedad, algo que ya se puede conseguir con el consejo genético y la selección de embriones para los futuros descendientes. Sin embargo, aquí falta información, coordinación y apoyo profesional e institucional, ya que existe mucho trabajo. El segundo gran reto hacia el que caminan las investigaciones actuales es el de retrasar la evolución de la enfermedad si ya se ha manifestado en el paciente”.

--Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una patología neurológica rara y consiste en un trastorno hereditario en el que se degenera progresivamente el sistema nervioso central. Esta enfermedad se manifiesta principalmente entre los 35 y los 50 años, aunque existen casos aislados de manifestación prematura (antes de los 20 años) o manifestaciones tardías (después de los 50). La enfermedad tiene una penetrancia completa, de forma que cualquier persona que porte el gen acaba desarrollándola en algún momento de su vida.

Aunque la mayoría de los pacientes no mueren como consecuencia directa de esta enfermedad sino de complicaciones derivadas de la propia evolución degenerativa, la EH es una dolencia que va progresando de forma gradual y lenta. La duración media, desde que se diagnostica varía entre 15 y 20 años por término medio, ya que ocasiona problemas graves de salud derivados de los trastornos del movimiento y de la falta de coordinación motora que se desencadenan a consecuencia de la propia enfermedad, que acaban produciendo sobre todo, atragantamientos, bronco aspiraciones, malnutrición, infecciones (como neumonía) y síntomas cardíacos, entre otros.