Un estudio pionero a nivel mundial en hospitales españoles demuestra la eficacia de Tolvaptán en el tratamiento ambulatorio de la hiponatremia asociada a SIADH‏

Mejorar la calidad de vida de los pacientes oncológicos con hiponatremia era el objetivo a conseguir por el doctor Rafael López López, jefe del servicio de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS), y un equipo de otros ocho oncólogos, co-autores de un estudio, cuyos resultados  se acaban de publicar en la revista Supportive Care in Cancer. Esta investigación ha demostrado que Tolvaptán, como tratamiento de uso ambulatorio, mantiene su eficacia y seguridad, y procura a los pacientes mejor calidad de vida, evitando su hospitalización.

El doctor López destaca que se trata “de la primera publicación a nivel mundial, en la que un grupo de oncólogos comparte su experiencia y hace recomendaciones sobre el uso de Tolvaptán para tratar en el hospital de día la hiponatremia moderada debida a síndrome de secreción inadecuada de la hormona ADH (SIADH) en pacientes con cáncer”.

La hiponatremia se caracteriza por una concentración de sodio en sangre por debajo de lo normal (descenso de sodio en sangre < 135 mmol/L), y una de sus causas principales es el Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona ADH (SIADH), que provoca la retención de una importante cantidad de agua en el organismo. Esta agua penetra en parte en las células, y ello hace que la concentración de sodio en sangre disminuya. Tolvaptán, de administración oral una vez al día, es el primer fármaco específico capaz de antagonizar el efecto de la hormona ADH a nivel renal, impidiendo la retención de agua y, por tanto, corrigiendo la hiponatremia.

En términos de incidencia, el doctor López explica que “la hiponatremia constituye la principal alteración electrolítica, predominantemente en pacientes hospitalizados.  Aparece en más del 40% de los pacientes con cáncer, sobre todo en los casos de cáncer de pulmón de células pequeñas, y afecta aproximadamente a la cuarta parte de los pacientes ingresados, lo que se traduce en una mayor morbilidad, mortalidad y a un aumento de estancias hospitalarias”. En función del nivel de sodio, la sintomatología varía y altera en mayor o menor medida el estado funcional del paciente. Puede aparecer somnolencia, cefaleas, náuseas, vómitos o dolor abdominal, y en casos más graves, agitación, desorientación o alucinaciones, e incluso puede llevar a la muerte, por edema cerebral al encharcarse las células cerebrales por el agua retenida.

El coordinador del estudio recuerda que “los tratamientos disponibles hasta el momento se basan en la restricción hídrica o en el aporte de sueros salinos, con diferentes concentraciones, mientras que Tolvaptán, administrado en estadios moderados de hiponatremia, no precisa de esa restricción de líquidos”. Según explica el doctor López, el Tolvaptán, además de contar con un rápido inicio de acción y un buen mantenimiento de las concentraciones de sodio durante todo el tratamiento, ha demostrado también un buen perfil de seguridad. Para López, “este fármaco se incorpora al movimiento de la medicina de precisión, al estar diseñado para inhibir una diana específica, también en el mundo de los tratamientos de síntomas de la oncología”.

Aunque se trata de un medicamento que se administra por vía oral, el oncólogo recuerda que el tratamiento debe iniciarse en el hospital para monitorizar estrechamente los niveles de sodio en las primeras horas. “Afortunadamente, -añade López- en las Unidades u Hospitales de día, tal y como hemos demostrado en nuestro estudio, es posible ese control estricto de los pacientes en régimen ambulatorio, y cada vez son más los procedimientos tanto diagnósticos como terapéuticos que se pueden realizar sin necesidad de ingresar al paciente, lo que se traduce en una mejoría importante en su calidad de vida, además de un ahorro significativo del gasto sanitario”.

Principales resultados de la investigación

Esta serie retrospectiva incluye datos de 35 pacientes tratados entre 2011 y 2014 con Tolvaptán en las Unidades de día de tres hospitales españoles: Hospital Doce de Octubre de Madrid, Hospital Provincial de Castellón y Hospital Virgen Macarena de Sevilla, en la mayoría de los cuales el tratamiento demostró ser seguro, eficaz y bien tolerado.

Los resultados muestran que el tratamiento fue eficaz para el 88% de los pacientes. Un 51% recuperó los niveles de sodio en sangre entre 1 y 4 días después de comenzar el tratamiento; un 37% lo hizo a partir del cuarto día. Tres pacientes tuvieron una respuesta parcial y solo uno no respondió al tratamiento.

Basándose en esta experiencia, la publicación aporta una serie de recomendaciones para el tratamiento ambulatorio con Tolvaptán, de pacientes con hiponatremia moderada asociada a SIADH. Se especifican pautas para hacer la selección de los pacientes idóneos para recibir esta terapia, las dosis recomendadas, un protocolo de control y análisis de los pacientes, y duración del tratamiento.

Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona ADH (SIADH)ⁱ

El SIADH es un síndrome de liberación mantenida de la hormona ADH en ausencia de sus estímulos habituales, derivado de una alteración en la excreción renal de agua libre. El SIADH es comúnmente provocado por tumores, aunque puede tener otras causas como determinadas medicaciones, desórdenes del sistema nervioso central, o patologías pulmonares, entre otras. En los pacientes con cáncer, el SIADH es un síndrome paraneoplásico que está asociado a un amplio espectro de tumores, aunque en torno al 75% de los casos se da en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. EL SIADH es la causa más común de hiponatremia en los pacientes con cáncer.

LA HIPONATREMIA AFECTA ENTRE EL 30 Y EL 40% DE LOS PACIENTES HOSPITALIZADOS Y MUCHOS DE ELLOS NO ESTÁN DIAGNOSTICADOS

Se estima que entre el 30 y el 40% de los pacientes hospitalizados presenta un cuadro de hiponatremia (disminución de los niveles de sodio en plasma por debajo de135 mmol/L), siendo el trastorno hidroelectrolítico más frecuente. Esta descompensación en el organismo da lugar a un déficit de la atención, dificultad para concentrarse, cansancio, irritabilidad, cefaleas y puede derivar en un cuadro potencialmente mortal, asociándose a una mortalidad entre 40 y 60 veces superior respecto a personas normonatrémicas.

“A pesar de estos datos, con frecuencia, la hiponatremia pasa desapercibida y sin diagnóstico”, asegura el doctor Carles Villabona, del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital de Bellvitge en Barcelona, quien ha participado en el 54 Congreso Nacional de Endocrinología y Nutrición, celebrado esta semana en Oviedo. A este respecto, los expertos hacen hincapié en que el sodio es un valor incluido de forma regular en las analíticas que se hacen a todos los pacientes que ingresan y a los que están en los centros hospitalarios, pero que un número importante de enfermos presentan ya niveles bajos en el momento del ingreso.

Sin embargo, la hiponatremia, tanto la de carácter más leve como las más severas, son marcadores de morbi-mortalidad, por lo que es preciso, diagnosticarlo y tratarlo de forma correcta, “sobre todo, porque actualmente podemos evitar sus consecuencias con las opciones terapéuticas disponibles”, subraya el doctor Villabona.

Hiponatremia y riesgo de fracturas óseas

Recientes investigaciones apuntan además a que a que se asocia a un mayor riesgo de sufrir caídas, fracturas y osteoporosis. En un estudio se comprobó que uno de cada cuatro pacientes con este trastorno en la forma más leve se había caído recientemente. En otro trabajo más amplio se confirmó que en los pacientes con una hiponatremia leve (131±3 mmol/L) la frecuencia de fractura ósea se triplica con respecto a pacientes normonatrémicos. En la actualidad, se está estudiando la relación de este trastorno con la osteoporosis y los resultados, aunque todavía muy preliminares, señalan que la hiponatremia se acompaña además de una pérdida de masa ósea.

En este sentido, es fundamental el diagnóstico y tratamiento precoces para evitar estas complicaciones, panorama que ha cambiado en los últimos años.“Contábamos con tratamientos que nos permitían tratar algunos pacientes, pero en otros casos, sólo lográbamos una respuesta parcial o las terapias resultaban difíciles de mantener a medio y largo plazo, por lo que el desarrollo de los vaptanes abrió nuevas perspectivas en el manejo de la hiponatremia”.

Según explica el doctor Villabona, el control de los niveles de sodio en el organismo permite además mejorar el cuadro global de los pacientes. “Un porcentaje significativo de los pacientes con este trastorno suelen tener patologías asociadas graves como cáncer o bien se registra con mayor frecuencia en personas mayores con pluripatología y polimedicados. Los datos disponibles reflejan que corregir la hiponatremia, mejora la calidad de vida del paciente”.

TOLVAPTAN, el primer medicamento aprobado en Europa específico para el tratamiento de la hiponatremia secundaria SIADH

Más del 30% de los pacientes hospitalizados sufre hiponatremia, un trastorno que se produce por un desequilibro entre las concentraciones de sodio y agua en el organismo (concentraciones séricas de sodio inferiores a 135 mmol/l) y para el que hasta ahora no se disponía de tratamiento específico. Sin embargo, los resultados de varios estudios presentados en la 92 Reunión Anual de la Sociedad de Endocrinología (ENDO 2010), celebrada recientemente en San Diego, y en el 52º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), que ha tenido lugar en Salamanca, han abierto nuevas posibilidades en el abordaje de la hiponatremia al mostrar la eficacia de una nueva clase de fármacos, los antagonistas selectivos del receptor V2 de la vasopresina -vaptanes-. El primero de estos medicamentos es Tolvaptán, que ya ha sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la hiponatremia secundaria a la secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).
Según ha explicado el doctor Antonio Picó, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital General Universitario de Alicante, en el 52º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición, "la hiponatremia es un trastorno frecuente tanto en el ámbito hospitalario como extra hospitalario y, a pesar de su elevada prevalencia, todavía no está bien diagnosticado ni tratado". Esto lleva consigo "un incremento en la morbimortalidad en la población afectada, sobre todo en los casos graves, así como un aumento en las estancias hospitalarias y de los costes sanitarios", subraya. En este mismo marco, el doctor Carles Villabona, del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital de Bellvitge en Barcelona "Así, los datos de un estudio desarrollado en Reino Unido mostraron que sólo una pequeña parte de los pacientes con niveles de sodio bajo habían sido sometidos a medidas de control y evaluación adecuadas y, como consecuencia de ello, el tratamiento que recibían no se ajustaba a las necesidades, registrándose errores, lo que se traducía en una mayor morbi-mortalidad", precisa el doctor Villabona.
Para el doctor Joseph Verbalis, jefe de la División de Endocrinología y Metabolismo del Departamento de Medicina del Centro Médico Universitario de Georgetown y máximo experto internacional en esta materia, "la identificación inmediata y el manejo adecuado de una concentración sérica de sodio anormalmente baja es crucial para reducir la morbimortalidad que se asocia a la hiponatremia en los pacientes hospitalizados". Este especialista presentó en el Congreso de la SEEN las guías de actuación para este tipo de trastornos, en concreto, con los antagonistas de los receptores de la vasopresina.

-Nueva clase de medicamentos
Esta nueva familia de medicamentos es la primera que actúa de forma específica sobre una de las causas más frecuentes de la hiponatremia: la secreción inadecuada de la hormona antidiurética, presente en alrededor del 40-50% de los enfermos con hiponatremia hospitalizados. "Hasta el momento -subraya el doctor Picó-, no disponíamos de fármacos específicos que nos permitieran corregir las concentraciones de sodio circulante y lograr un balance hídrico (entre agua y sodio) adecuado. Por ello, estos nuevos medicamentos constituyen una solución fundamental y nos ayudarán a corregir seguramente determinados tipos de hiponatremia en fase aguda y evitar que se cronifique". En esta misma línea, el doctor Carles Villabona subraya que "esta nueva clase de fármacos ha emergido como una alternativa y complemento a las herramientas terapéuticas convencionales".
De hecho, de acuerdo con las recomendaciones internacionales presentadas por el doctor Verbalis, estos medicamentos se aconsejarían tanto para el tratamiento de la hiponatremia leve como moderada. Según explica este experto, "a diferencia de lo que ocurre con otras enfermedades, el tratamiento de la hiponatremia no se basa en los niveles séricos de sodio o agua, sino en la sintomatología de los pacientes. Así, en enfermos con síntomas graves (dificultad para respirar, vómitos, coma) se aconseja la administración de solución salina hipertónica (agua extrasalada) de inicio, con la opción de continuar con restricción de líquidos o bien con antagonistas de los receptores de la vasopresina. Los pacientes con una sintomatología más moderada (nausea, confusión, desorientación) se pueden beneficiar del tratamiento con vaptanes o de la utilización de solución salina hipertónica asociada posteriormente, o bien a la restricción de líquido o bien al tratamiento a largo plazo con vaptanes. Con síntomas más leves (dolor de cabeza, irritabilidad, dificultad para concentrarse), el tratamiento debería contemplar una restricción de los líquidos, aunque los vaptanes podrían ser adecuados en unas condiciones clínicas específicas".
Los estudios desarrollados con Tolvaptán y que han permitido su aprobación en Europa (SALT-1 y SALT-2) han mostrado que este medicamento eleva y mantiene de forma eficaz y controlada la concentración de sodio sérico en pacientes con hiponatremia, siendo significativamente más efectivo que placebo desde la primera administración (8 horas), y en la normalización de los niveles de sodio sérico a los 4 días y a los 30 días de estudio.

El 30% de los pacientes hosptitalizados padecen hiponatremia

La hiponatremia constituye el trastorno relacionado con el agua o los electrolitos del cuerpo más frecuente, afectando a cerca del 30% de los pacientes hospitalizados. Dicho trastorno, cuya incidencia ha aumentado en los últimos años, se produce cuando se origina un desequilibro entre las concentraciones de sodio y agua en el organismo (concentraciones séricas de sodio inferiores a 135 mmol/l). Así se ha explicado en el Congreso de la Sociedad Española de Endrocrinología y Nutrición, un importante encuentro científico celebrado recientemente y durante el cual los expertos también han señalado que, a diferencia de otras alteraciones hidroelectrolíticas como la deshidratación y a pesar de sus graves consecuencias, la hiponatremia no está bien diagnosticada.
"El carácter inespecífico de los síntomas de la hiponatremia (cansancio, alteraciones de la marcha, caídas, confusión) que se pueden atribuir a otras patologías como depresión o al propio envejecimiento, es uno de los motivos que explican la escasa detección del mismo", explica el doctor Antonio Picó, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital General Universitario de Alicante. A esto se añade, en opinión del doctor Carles Villabona, del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital de Bellvitge en Barcelona, "el que todavía no se ha valorado en su justa medida la importancia de este trastorno. En la mayoría de los casos – explica el doctor Villabona-, la hiponatremia cursa de forma leve a moderada y, por ello, no se le suele prestar atención". No obstante, "incluso las hiponatremias más leves, aparentemente asintomáticas, pueden derivar en un cuadro grave, especialmente en los pacientes de edad avanzada, principal grupo de riesgo", recuerda este especialista.
De hecho, las condiciones propias de los hospitales (restricción de la dieta o aporte de líquidos intravenosos) constituyen en sí un caldo de cultivo para que pacientes que en el momento de ingreso no tenían o presentaban una hiponatremia leve puedan evolucionar a una grave. Así, se ha constatado que el 60% de los pacientes que padece hiponatremia la desarrollan durante su estancia en el hospital.

-Medida rutinaria
Por ello, se insiste en la necesidad de controlar las concentraciones de sodio sérico del paciente tanto en el momento de ingreso hospitalario como durante su estancia en el mismo. "Este valor debe incorporarse a las mediciones rutinarias que se realizan en las analíticas de los pacientes, -precisa el doctor Pico-. Esto permitiría detectar el problema y establecer las medidas oportunas para garantizar su control y evitar sus consecuencias: confusión, pérdida de consciencia, e incluso fallecimiento", así como reducir las estancias hospitalarias y sus costes. Según algunos estudios, se estima que una persona con hiponatremia tiene 60 veces más riesgo de fallecer que una persona con normonatremia.
Pero las recomendaciones de los expertos van más allá del ámbito hospitalario. "La hiponatremia –apunta el doctor Pico- también se produce fuera del hospital, en especial en pacientes de edad avanzada", por lo que la principal recomendación "sería realizar controles analíticos cada tres o seis meses a aquellas personas que reciben diuréticos, ya que pueden producir una alteración del equilibro entre el nivel de agua y sodio".

-Nuevas alternativas
En la actualidad, el tratamiento de la hiponatremia se basa en la restricción de agua o en el aumento del aporte de sodio, "lo que dificulta el control y es muy incómodo para el paciente", subraya el doctor Picó. "No obstante", señala, "en los próximos meses, se dispondrá de un nuevo grupo de medicamentos, el primero de los cuales será Tolvaptán, especialmente indicado para este trastorno y que actúa bloqueando uno de los mecanismos que genera esta alteración: la secreción inadecuada de la hormona antidiurética". "Este fármaco", apunta el doctor Villabona, "viene a cubrir un vacío terapéutico y está avalado por estudios que muestran su papel en el control de la hiponatremia".

16 millones de dólares de indemnización para la familia de una mujer que falleció por beber agua en exceso

La mujer, de 28 años y madre de tres niños, bebió unos 7.5 litros de agua con la esperanza de poder ser la ganadora de un concurso puesto en marcha por una emisora de radio, y cuyo premio era una consola de videojuegos para sus hijos.
Un tribunal de California (EE.UU.) acaba de condenar a una emisora de radio local y a su responsable, a indemnizar a la familia de la fallecida con el pago de 16 millones de dólares. El trágico suceso, ocurrido en 2007, comenzó cuando Jennifer Strange, una joven madre de 28 años, participó en un concurso organizado por una cadena de radio norteamericana consistente en ser la persona capaz de beber la mayor cantidad de agua sin ir al baño. Como reclamo, el premio consistía en una Wii para el ganador que la fallecida pensaba regalar a sus hijos.
Los concursantes recibieron botellas de agua de 225 ml que debían beber cada 15 minutos sin poder ir al baño. Tras haber ingerido unos 7,5 litros de agua, y sin haber eliminado cantidad alguna por medio de la orina, la mujer murió a las pocas horas por una intoxicación de agua aguda.
Según los expertos, la intoxicación por exceso de ingesta de agua puede alterar el equilibrio natural de los electrolitos en el organismo, y producir hiponatremia o descenso de sodio en la sangre, derivada de un exceso de líquido sin el aporte necesario de este electrolito. La hiponatremia puede ser causa de diversos problemas de salud y de fallecimiento en último caso, debido a la inflamación que puede producir en el cerebro, y que puede derivar a su vez en la paralización de funciones vitales.
El responsable de la emisora de radio, argumentó por su parte que la mujer fallecida debería haber sabido los peligros que entrañaba el concurso, y aunque los organizadores del mismo no se enfrentan a cargos penales, además de hacer frente a la indemnización millonaria la emisora ha despedido a diez de sus empleados.

-Hidratarse con responsabilidad
La forma más correcta de hidratarse es reponer los líquidos que pierde nuestro organismo y expulsarlos convenientemente. Cualquier retención de líquidos es perjudicial para nuestro organismo, y más si se produce después de una ingesta elevada de fluidos.
Los deportistas son un grupo especial de riesgo tanto para la deshidratación como para la hiperdratación. Los excesos nunca son buenos y la única manera de prevenirlos es tomar líquidos en cantidades suficientes, repartidas a lo largo del día, para evitar desequilibrios y favorecer el rendimiento diario sin caer en la sobreabundancia.
Para lograr una hidratación saludable, los médicos apuestan por la diversidad de bebidas hoy en día disponibles, que además de hidratar, aportan nutrientes beneficiosos para nuestro organismo. El sabor de la diversidad de bebidas contribuye a aumentar su consumo y por tanto favorece a una mayor hidratación.
cantidades de líquido exageradas generalmente no causa hiperhidratación, siempre que la hipófisis, los riñones y el corazón estén funcionando normalmente. Un adulto tendría que beber más de 7,5 litros de agua al día para exceder la capacidad de excreción del organismo.
El mayor peligro de la hiperhidratación se produce cuando los riñones no excretan normalmente el agua. Del mismo modo que en la deshidratación, el órgano más propenso a la hiperhidratación es el cerebro. Cuando se produce lentamente, las células del cerebro tienen la posibilidad de adaptarse, de manera que se manifiestan pocos síntomas. Cuando se produce rápidamente, el paciente puede manifestar confusión mental, convulsiones y coma.
Por esta razón, se recomienda a los adultos sanos beber de 1,5 a 3 litros como máximo al día, para protegerse de la deshidratación y no poner en situación de peligro a su organismo.

-Hiponatremia: otra consecuencia
En condiciones normales, una persona sana podría beber hasta 7,5 litros de agua al día, a razón de 1,5 litros por hora. Si se superan esos valores, se produce una disminución de la concentración de sodio en sangre conocida como hiponatremia, que en casos extremos, puede producir edemas cerebrales, comas, o incluso morir, ya que el cerebro es el órgano que más se ve afectado.
La hiponatremia se define como una concentración de sodio en sangre por debajo de 135 mmol/l. Los síntomas que produce la hiponatremia se derivan de la hiperhidratación neuronal debido al paso de agua al interior de las células, secundaria a la hipoosmolalidad del espacio extracelular.
Dado el estrecho vínculo entre el sodio y el buen funcionamiento del sistema nervioso, las primeras manifestaciones de una hiponatremia tienen que ver con cuadros de anorexia, letargo, apatía y/o náuseas.
No importa tanto el agua que se bebe como que el resultado de ello es diluir la sangre y bajar las concentraciones de algunos iones que son esenciales para el funcionamiento de las células. Entre esos iones, el que provoca consecuencias más graves es el sodio y el síndrome que provoca esta caída en la concentración del sodio se denomina hiponatremia.
Este síndrome de exceso de agua no es habitual entre la gente que no practica deportes y, por ello, se estudió en primer lugar en corredores de maratón como, por ejemplo, en Boston en 2002. En este trabajo, desarrollado por la Universidad de Harvard, se incluyó una muestra de 488 corredores y 13 de ellos presentaron hiponatremia. En el maratón de Zurich, de 2006, Samuel Mettler y su equipo de trabajo encontraron 5 de 167 corredores con hiponatremia. En ambos trabajos, en Boston y en Zurich, el sodio se midió en muestras de sangre que voluntariamente cedieron los corredores.

-Hiperhidratación en deportistas
Una de las estrategias que utilizan los deportistas para prevenir la deshidratación que se produce durante la práctica deportiva es la hiperhidratación, aumentando los líquidos corporales por ingesta voluntaria de agua y otras bebidas, incluyendo refrescos y zumos, sin estar deshidratado.
En este caso, conviene limitar la posibilidad de accidentes porque el riesgo que se corre es que puede producir malestar gastrointestinal, incluyendo vómitos. Aún así, los expertos aseguran que las ventajas son mucho mayores a los inconvenientes de esta práctica dietética. Para ver realmente los beneficios de la hiperhidratación los investigadores han realizado estudios con diferentes grados de deshidratación durante el ejercicio, permitiendo la ingesta paulatina de líquidos.
Cuando se permitió poco o nada de bebida durante el ejercicio, la hiperhidratación antes del ejercicio mejoró, al menos, una medición de la función cardiovascular o regulación de la temperatura (Gisolfi y Copping. 1974. Gruesa et al, 1987; Lyons et al, 1990 citados por (Shirreffs et al., 1996)).
La mejor manera de combatir la deshidratación que se produce durante la competición es ingerir líquidos antes, durante y después de la misma, dependiendo de factores como la intensidad y duración de la tarea, la temperatura ambiente y humedad y las características fisiológicas y bioquímicas del atleta.
El Colegio Americano de Medicina del Deporte recomienda que los fluidos ingeridos estén más fríos que la temperatura ambiente (entre 15° y 22°) y que tengan buen gusto para mejorar su sabor promoviendo el reemplazo de fluidos.