La mayor parte de los casos de muerte súbita se deben a
problemas cardiacos de origen genético. El drama personal y familiar que supone este evento se
acompaña, además, de una posterior y creciente angustia y estrés de los parientes más cercanos
del fallecido, que temen la posible aparición en primera persona de un evento similar. Este drama
puede resolverse ahora, en gran parte, de forma eficaz gracias al uso de nuevas tecnologías de
secuenciación masiva de genes, capaces de evaluar en un corto periodo de tiempo y a un
precio asequible los principales genes que confieren riesgo para sufrir un evento de muertesúbita.
Aprovechando esta nueva tecnología, la empresa españoles Sistemas Genómicos (SG),
afincada en Valencia, presenta hoy un test genético capaz de analizar 196 genes relacionados
con el diagnóstico de muerte súbita, miocardiopatias, canalopatías y aneurismas de aorta
torácica, cardiopatía isquémica monogénica y cardiopatías congénitas, siendo el test
genético cardiológico más completo que existe actualmente en el mercado mundial. La
presentación de este nuevo recurso de diagnóstico genético coincide con la celebración de una
sesión científica en el Centro Médico Teknon de Barcelona, sobre “Genómica: una realidad en la
práctica diagnóstica oncológica y cardiológica”.
Sistemas Genómicos (SG) es líder europeo en el empleo de la tecnología de
secuenciación masiva para el diagnóstico genético. En enero de 2011 lanzó el primer panelado
en el mundo para el diagnóstico genético de cardiopatías, miocardiopatías, patología de la aorta y
genes relacionados con la muerte súbita: el CardiogeneProfile®, que incluía el análisis de 72
genes.
Al ser la primera compañía europea en adquirir la plataforma de secuenciación masiva
SOLiD™, ha podido seguir con la evolución del CardiogeneProfile®, presentando ahora una versión
ampliada. Tal y como lo define la Dra. Sonia Santillán, responsable de la Unidad de Genética
Médica de la compañía, “es un test que permite interrogar de manera masiva y en un mismo
ensayo todos los genes conocidos relacionados con patologías cardiacas de gran
heterogeneidad genética”.
-Versión mejorada a partir de una buena base
Como principal rasgo diferencial respecto a la versión original, resalta el hecho de que se han
incluido genes relacionados con cardiopatías congénitas y también genes asociados con el
diagnóstico de cardiopatía isquémica, que es una causa de muerte súbita en el 65% en
pacientes mayores de 35 años. Además, informa la Dra. Santillán, “se han actualizado los genes de
las enfermedades que estaban en las versiones anteriores, se han incorporado genes asociados
a diversas miopatías y distrofias musculares que tienen afectación cardíaca, y hay un grupo
de síndromes llamados RASopatías que cursan con trastornos cardíacos y que inclusivo
pueden causar muerte súbita”.
El incesante y trepidante avance del conocimiento y las investigaciones a nivel mundial en
Cardiogenética obliga a una constante actualización de los genes relacionados con las diferentes
patologías. Esto explicaría que, en poco más de un año, se haya pasado del
CardiogeneProfile®, de 72 genes, al CardiogeneProfile 196®.
Esta rápida evolución de los conocimientos y su consiguiente adaptación al diseño de un nuevo
test genético más completo ha sido posible gracias a la creciente aplicación y optimización de
los resultados de la secuenciación masiva de genes. Muchas cardiopatías familiares pueden
estar causadas por mutaciones en varios genes; partiendo de esta realidad, actualmente la
tecnología de secuenciación masiva permite abordar el estudio de decenas genes por un
coste y un tiempo similar al que se empleaba en estudiar uno ó dos genes hace poco más de
un año, no limitándose exclusivamente a detectar mutaciones conocidas de una población
determinada.
Mientras que con las técnicas clásicas se necesitan realizar decenas de tests por cada gen, con
la nueva tecnología de ultrasecuenciación o secuenciación masiva es posible analizar en un
solo test decenas de genes, lo que agiliza el proceso de estudio de los componentes
genéticos responsables de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, y como ha
denunciado recientemente la Sociedad Española de Cardiología, aunque se está demostrando la
eficacia de las pruebas genéticas en el estudio de cardiopatías, sólo el 10% de los hospitales
españoles está preparado para realizar este tipo de pruebas, debido al alto coste que todavía
suponen y al, todavía, amplio desconocimiento de sus ventajas. La solución, según la Dra. Mayte
Gil, Responsable de Proyectos de SG, “pasa por confiar este trabajo de cribado genético a
empresas especializadas, que cuentan con los conocimientos y recursos técnicos
adecuados para ofrecer una información detallada de la predisposición a padecer algún
trastorno de origen cardiogenético”.
-Secuenciación masiva: nuevas oportunidades
Sistemas Genómicos es pionera en aplicar la tecnología de secuenciación masiva (Next
Generation Sequencing –NGS-). Desde que incorporó esta tecnología ha realizado con éxito el
estudio de más de 36.000 genes, siendo la única empresa española que se encuentra trabajando
para diagnóstico con la tecnología NGS en sus instalaciones desde enero de 2011, realizando y
controlando todo el proceso. “Todo ello nos permite contar con bases de datos únicas y en
continua evolución que recogen toda la información clínica publicada sobre cardiopatías
familiares”, resalta la Dra. Mayte Gil.
El valor diferencial de la secuenciación masiva con otras tecnologías de referencia,
como los chips o arrays, es que mediante la resecuenciacion masiva dirigida se obtiene la
información completa de todos los genes interrogados, mientras que con los arrays sólo se
pueden analizar una serie de determinadas posiciones o mutaciones dentro del gen. “Esta mejora
en cuanto al aumento de información permite identificar nuevas variantes y contribuir, por
tanto, no sólo al diagnóstico sino también al descubrimiento y a la investigación más puntera
a nivel cardiovascular con un coste más reducido”, opina la Dra. Sonia Santillán. Según la
responsable de la Unidad de Genética Médica de SG, “estos mismos estudios realizados
mediante secuenciación tradicional (gen a gen) no serían posibles, debido a la diferencia tan
abismal tanto en tiempo como en coste”.
En cuanto a los costes, el Dr. Juan Martínez León, Jefe de Servicio de Cirugía Cardiaca y
Director del Instituto Cardiovascular del Hospital General Universitario de Valencia, reconoce que
esta nueva tecnología es cara, sobre todo a corto plazo. Por eso, resalta la necesidad de que “los
clínicos sean capaces de convencer a la administración que el uso de determinadas pruebas
tiene un beneficio a corto plazo desde el punto de vista económico y que este beneficio se
eleva considerablemente a medio-largo plazo”. Pero, además de aspectos económicos,
puntualiza, “se debe reconocer y valorar adecuadamente el beneficio social que aportan estos
nuevos recursos diagnósticos”.
De María a Pedro*, dos ejemplos de éxito
Son muchos los casos documentos de éxito que se han podido registrar desde la
comercialización del CardiogeneProfile® original. A modo de ejemplo, la Dra. Mayte Gil cita el
caso de María*, una mujer de 34 años con clínica de Síndrome de QT Largo, en la que se pudo
encontrar una mutación patológica mediante secuenciación masiva coincidente con la clínica
descrita. Esto permitió, en el contexto del asesoramiento genético, analizar en sus dos hijos (de 22 y
8 meses de edad) la mutación concreta encontrada en la madre, detectándose su presencia en
ambos. Todo ello, resalta la Dra. Mayte Gil, “ha hecho posible que el cardiólogo y el pediatra
establezcan las medidas clínicas oportunas de manejo del paciente (de los tres en este caso)
para minimizar el riesgo de muerte súbita”.
El síndrome QT largo (SQTL) es un trastorno electrofisiológico cardiaco que se caracteriza por
intervalo QT prolongado y anomalías de la onda T en el electrocardiograma (ECG) y por taquicardia
ventricular Torsade de Pointes (TdP). Provoca síncope, especialmente asociado a ejercicio y
emociones fuertes. Se produce con menos frecuencia durante el reposo o el sueño y, por lo general,
no hay ningún signo previo. TdP puede degenerar en fibrilación ventricular y paro cardíaco o muerte
súbita. Desde el punto de vista genético, el 50-70% de los individuos con una mutación en uno
de los genes asociados a la enfermedad tienen síntomas, que incluyen uno o varios
síncopes. La edad de presentación puede ser desde la infancia hasta la edad media, siendo más
frecuente entre los 10 y los 20 años.
Pero también desde el punto de vista de la Medicina Forense, CardiogeneProfile® puede
aportar una información de especial relevancia sociosanitario. Es el caso de Pedro*, un varón de 44
años cuyo hermano había fallecido a los 39 años por un episodio de muerte súbita. Al estudiar al
varón de 44 años se encontró una mutación genética habitualmente asociada a una
miocardiopatía hipertrófica; una vez identificado se procedió a estudiar al fallecido para identificar
la causa concreta de cardiopatía en esta familia, confirmándose esta mutación en los familiares
afectos y en el propio fallecido.
El estrés que supone conocer que tu hermano ha muerto de muerte súbita es importante en una
familia y, por ello, como reconoce la responsable de Proyectos de Sistemas Genómicos, “disponer
de esta herramienta de análisis permite eliminar esa ansiedad y ponerse en manos de los
especialistas para invertir en Medicina Preventiva”.
La muerte súbita se define como el deceso inesperado, no violento ni traumático, que se
presenta instantáneamente o entre la primera y sexta hora de haberse iniciado los síntomas. Las
cardiopatías son la primera causa de muerte súbita (cerca del 90%) y entre el 25-50% de estas
cardiopatías tienen base genética o agregación familiar. La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la
causa más frecuente de muerte súbita de origen cardíaco en pacientes menores de 35 años en los
países occidentales. Aunque su prevalencia es baja en la población general (0,2–0,5%), se estima
que la MCH produce el 36% de las muertes súbitas en atletas, pero podría llegar a causar el 50% de
ellas en atletas jóvenes.
Como resalta la Dra. Mayte Gil, “son tan sólo dos ejemplos de cómo en distintas
familias conocer la etiología de la enfermedad puede mejorar el manejo de los pacientes,
orientando en cada caso las actividades a sus riesgos y se puede trabajar en asesoramiento
genético reproductivo, etc”.
La perspectiva del paciente y su familia
Los avances que se están produciendo en el diagnóstico genético suponen para los
pacientes y sus familiares una puerta a la esperanza. Tal y como destaca José Durán,
Presidente de la Asociación Española de Muerte Súbita (AEMS), “hoy en día tener una enfermedad
cardiogenética, dentro de la gravedad que supone, se lleva con bastante normalidad gracias a la
investigación y a los avances tecnológicos a nivel diagnóstico”; sin embargo, reconoce,
“posiblemente lo peor sea desconocer que algún hijo o familiar muy cercano también la
puede padecer”.
De ahí que desde la AEMS se llame la atención sobre el hecho de que “una valoración
rápida de una cardiopatía o enfermedad genética reduce sustancialmente la probabilidad de
una muerte súbita, así como ofrece la posibilidad de poder tratar a personas de una misma
familia con una enfermedad hereditaria”; sin duda, añade el presidente de la AEMS, “prevenir es
curar y, por eso, estamos luchando para que todo el mundo entienda la importancia de las
revisiones cardiológicas serias”.
* Para salvaguardar el anonimato de los pacientes, y según dispone la Ley de Protección de
Datos, se han utilizado nombres ficticios de pacientes reales