Novartis recibe la aprobación de la FDA para Rydapt® en leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación de FLT3 de nuevo diagnóstico y para tres tipos de mastocitosis sistémica (MS)

Novartis ha anunciado que la Food and Drug Administration de los EE.UU. ha aprobado Rydapt^® (midostaurina, anteriormente conocida como PKC412) para dos indicaciones. La primera es para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico en pacientes con mutación positiva de la tirosina quinasa 3 tipo FMS (FLT3+), detectada mediante una prueba aprobada por la FDA, en combinación con quimioterapia. Rydapttambién ha sido aprobado para el tratamiento en adultos con mastocitosis sistémica (MS) avanzada, que incluye la mastocitosis sistémica agresiva (MSA), lamastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) y la leucemia mastocítica. Esta aprobación es posterior a una designación de Terapia Innovadora para la LMA con mutación FLT3, así como a la designación de Medicamento Huérfano y de Revisión Prioritaria en ambas indicaciones por parte de la FDA. Actualmente, están en curso solicitudes de aprobación de Rydapt en todo el mundo. 

“Rydapt representa un avance destacable como primera y única terapia dirigida aprobada para pacientes que han contado con limitadas opciones durante muchos años,” afirmó Bruno Strigini, CEO de Novartis Oncology. “Nos enorgullece continuar con nuestra posición de liderazgo en hematología, al tiempo que continuamos trabajando para proporcionar medicamentos innovadores para los pacientes de todo el mundo.” 

Rydapt es la única terapia dirigida aprobada para la LMA con mutación de FLT3 de nuevo diagnóstico

La LMA es un tipo de cáncer raro y agresivo que afecta a la sangre y a la médula ósea. En EE.UU, se calcula que cerca de 21.000 personas serán diagnosticadas con LMA en 2017⁵. Aproximadamente, un tercio de los pacientes con LMA, es decir, unos 7.000 pacientes tendrán la mutación del gen FLT3. El FLT3 es un tipo de receptor de la superficie celular que desarrolla una función importante en el aumento de determinadas células sanguíneas. La mutación del gen FLT3 puede provocar una aceleración de la progresión de la enfermedad, unos mayores índices de recaída y unos menores índices de supervivencia respecto a otras formas de LMA. Antes de la aprobación de Rydapt, la estrategia terapéutica de la LMA prácticamente no había experimentado ningún cambio en los últimos 25 años. 

“El beneficio en la supervivencia de midostaurina más quimioterapia observado en el estudio RATIFY ha supuesto un avance significativo para los pacientes con LMA de nuevo diagnóstico con mutación de FLT3,” según afirmó el Dr. Richard Stone, Jefe de Servicio y Director del programa de Leucemia en Adultos en el Dana-Farber Cancer Institute, y director de la Alianza para los Estudios Clínicos en Oncología del estudio RATIFY. “La disponibilidad de la midostaurinacontribuye ahora a establecer un nuevo tratamiento para esta población de pacientes de alto riesgo.”

Rydapt está indicado para su uso en combinación con la quimioterapia estándar en la inducción de daunorubicina y en la quimioterapia de consolidación concitarabina, para el tratamiento de pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico con mutación de FLT3, detectada mediante una prueba autorizada por FDA. Rydapt no está indicado como terapia de inducción con un único agente para el tratamiento de pacientes con LMA. 

La aprobación de la FDA se basa en el ensayo clínico de Fase III RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), realizado en colaboración con la Alianza para Ensayos Clínicos en Oncología y sus 13 grupos cooperativos internacionales que contribuyen en el estudio. En el estudio, los pacientes con mutación de FLT3+ de nuevo diagnóstico que recibieron Rydapt más quimioterapia experimentaron una mejora significativa en la supervivencia global con una reducción del 23% del riesgo de muerte, en comparación con el tratamiento solo con quimioterapia (hazard ratio [HR] = 0,77, intervalo de confianza [IC] 95%, 0,63, 0,95; bilateral p=0,016). 

La supervivencia libre de eventos (SLE; evento definido como remisión no completa a los 60 días del inicio de la terapia de inducción, recaída o muerte) fue significativamente superior con Rydapt más quimioterapia, en comparación con la quimioterapia por separado (mediana de 8,2 meses, comparado con 3,0 meses, HR = 0,78, IC 95% 0,66, 0,93 y bilateral p=0,004)³. RATIFY es el ensayo clínico más amplio del mundo realizado hasta la fecha en LMA de reciente diagnóstico con mutación de FLT3, ya que se supervisaron 3.279 pacientes con LMA para la mutación de FLT3 y se incorporaron al estudio 717 pacientes. Los pacientes con FLT3+ incorporados al estudio recibieron tratamiento con independencia de que tuviesen citogenética fuera normal o anómal³. 

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia superior o igual al 20%) en el grupo de Rydapt más quimioterapia fueron neutropenia febril, náuseas, vómitos, mucositis, dolor de cabeza, dolor musculoesquelético, petequias (pequeñas manchas rojas en la piel), infección ocasionada por el dispositivo, epistaxis, hiperglucemia e infecciones en el tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3/4 (incidencia superior o igual al 10%) fueron la neutropenia febril, infección ocasionada por el dispositivo y mucositis. 

Con el fin de identificar a los pacientes con LMA FLT3+ que pueden beneficiarse de Rydapt, Novartis colaboró con Invivoscribe Technologies para el desarrollo del Análisis de la Mutación de LeukoStrat CDx FLT3, una prueba de diagnóstico molecular complementaria que también ha sido aprobada hoy por la FDA. El Análisis de la Mutación de LeukoStrat CDx FLT3 es la primera prueba de diagnóstico molecular complementaria en la LMA e identifica tanto las mutaciones por duplicación en tándem interna de FLT3 (ITD) como de dominio tirosina quinasa (TKD) y se realiza en el The Laboratory for PersonalizedMolecular Medicine, una filial de Invivoscribe Technologies, Inc. 

La falta de nutrientes provoca una muerte celular atípica

Recientes resultados del grupo de investigación en muerte celular del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por la Dra. Cristina Muñoz-Pinedo, han permitido caracterizar el proceso de muerte celular por falta de nutrientes, en el que el retículo endoplásmico juega un papel destacado. Su trabajo, publicado en portada por la revista Molecular and Cellular Biology, se enmarca en el contexto de TRAIN-ERs, una acción europea colaborativa que estudia las enfermedades asociadas a este orgánulo celular.

“Normalmente, el proceso de muerte celular programada, llamado apoptosis, sigue una vía bioquímica relacionada con la permeabilización de las mitocondrias; sin embargo, hemos observado que en los casos de muerte celular por falta de nutrientes (glucosa), las células se mueren de una forma inesperada, siguiendo un proceso similar al que se derivaría de una respuesta inmune”, explica la Dra. Cristina Muñoz-Pinedo, última autora del estudio.

En tratamientos relacionados con la muerte celular, como la quimioterapia, es la vía mitocondrial la que se activa. En cambio, ante la falta de glucosa, las células activan los llamados “receptores de muerte” en su membrana, que normalmente usan los linfocitos del sistema inmunitario para atacar y destruir células infectadas.

Los investigadores del IDIBELL han conseguido relacionar la activación de estos receptores de membrana con el retículo endoplásmico, un orgánulo celular que interviene en funciones relacionadas con la síntesis de proteínas, el metabolismo de lípidos y algunos esteroides, así como el transporte intracelular. “Ante el estrés producido por la falta de nutrientes, el retículo da la señal de alarma que desencadena la aparición de los receptores de muerte en la membrana”, comenta la Dra. Muñoz-Pinedo.

“De acuerdo con nuestros resultados in vitro, suponemos que esta es la forma cómo mueren las células tumorales situadas en el centro de un tumor, el llamado núcleo necrótico, ya que en esa zonas nunca llegan suficientes nutrientes”, añade la investigadora del IDIBELL. “Por otro lado, en las isquemias, además de la falta de oxígeno también se da muerte celular por falta de nutrientes; también podríamos relacionar este proceso a nivel bioquímico con la actividad del retículo endoplásmico”.

El trabajo ha sido posible gracias a la financiación recibida de la red europea Marie Curie TRAIN-ERs, que apoya y forma a jóvenes investigadores para desarrollar estrategias para el tratamiento de las enfermedades asociadas al estrés del retículo endoplásmico. “Dentro de TRAIN-ERs, el objetivo de nuestro grupo de investigación era estudiar el papel de las señales de estrés del retículo endoplásmico ante la falta de nutrientes, y hemos demostrado que es esencial”, comenta Muñoz-Pinedo.

El estrés del retículo endoplásmico (ER) está emergiendo recientemente como una característica común en la patología de numerosas enfermedades incluyendo cáncer, trastornos neurodegenerativos, síndromes metabólicos y enfermedades inflamatorias, afectando anualmente a millones de pacientes en todo el mundo y suponiendo una enorme carga económica para el sector sanitario.

  

Men need more frequent lung cancer screening than women

The US Preventive Services Task Force recommends annual screening for lung cancer with low dose computed tomography (CT) in adults aged 55 to 80 years who have a 30 pack-year smoking history and currently smoke or have quit within the past 15 years.
“Less frequent screening would reduce radiation exposure but previous studies of longer screening intervals produced varied results,” said lead author Dr Mi-Young Kim, a radiologist at Asan Medical Center, Seoul, Korea. “This may have been caused by differences in the clinical and radiological presentation of lung cancer in women and men.”
This study investigated sex differences in newly developed lung cancer and calculated the optimal CT screening intervals for women and men. The study retrospectively included 46,766 patients who underwent chest CT screening at Asan Medical Center between January 2000 and February 2016. During the study period, 282 patients developed lung cancer. Of these, 186 patients were diagnosed from the initial CT scan and were excluded from the study, while 96 patients (85 men, 11 women) were diagnosed from subsequent CT scans and were included in the study.
In the 96 patients, the researchers analysed the CT screening intervals and the stage and pathology of lung cancer when it was diagnosed, to see if there were any sex differences.
The average time between lung cancer being diagnosed on CT and the previous CT scan was significantly longer in women (5.6 years) than in men (3.6 years). However, the lung cancer stage at diagnosis was higher in men: 82% of lung cancers diagnosed in women were stage I compared to just 49% in men.
Pathological analyses showed that solid nodule (72%) was the most common finding in men, while ground glass opacity nodule (45%) was the most common in women. In men, adenocarcinoma was the most common type (42%), followed by squamous cell carcinoma (35%), small cell lung cancer (18%), and others (5%). All women patients had adenocarcinoma.
Kim said: “Because ground glass opacity nodule is the most common feature of lung cancer in women and all cases are adenocarcinoma, the growth rate of cancers might be low. Most female patients were non-smokers (82%), who have a lower risk of lung cancer, while 87% of men were smokers. We included all patients screened for lung cancer in a 17-year period, but the number of women patients was low and further studies are needed to confirm the sex differences we found.”
She concluded: “Our study suggests that the annual follow-up interval for CT is too frequent for women, and scans every 2–3 years might be suitable. By reducing the number of unnecessary CT scans, we can decrease radiation exposure and increase cost effectiveness.”
Commenting on the significance of the research, Dr Pilar Garrido, head of the Thoracic Tumour Section of the Medical Oncology Department at Ramón y Cajal University Hospital, Madrid, Spain, said: “Lung cancer is the most common cancer globally, but debate about the optimal screening strategy is ongoing and current selection criteria are based only on age and pack-years. Several studies have highlighted that lung cancer has different features in women compared with men, thereby defining a different entity in female patients.”
“Cancer incidence is expected to increase in the future, further straining limited healthcare resources,” continued Garrido. “Personalised screening strategies, such as a gender approach, could be a way to optimise results and allocate resources appropriately.”
She concluded: “The benefits, harms and feasibility of implementing gender-based lung cancer screening policies should be assessed and compared with those of current recommendations. The rate of non-smoking lung cancer is different between men and women and varies among countries. This should be taken into account when considering a gender-based lung cancer screening policy.”

El estado emocional y la estación del año

Algunas personas pueden experimentar cambios anímicos en relación a los cambios estacionales que, independientemente de la edad, parecen ir ligados a la exposición a la luz solar.

Efectivamente, el sol ayuda a sentirse mejor. El cerebro responde a la luz regulando la producción de dos hormonas que intervienen en el ciclo del sueño y vigilia, la energía y el estado de ánimo:son la melatonina y la serotonina.

La producción de melatonina aumenta por la tarde, se mantiene en sus niveles más altos por la noche y disminuye cuando sale el sol. Del mismo modo, el invierno es la estación en que el cuerpo produce mayores niveles de melatonina.

Con la serotonina ocurre lo contrario. Aumenta cuando hay una mayor exposición al sol, como en verano, y disminuye en invierno, cuando hay menos luz y el día se acorta. Así, cuando los días son más cortos y aumenta el número de horas de oscuridad, se puede producir un aumento de los niveles de melatonina y una disminución de serotonina. Por eso el invierno se asocia a síntomas como la tristeza y la irritabilidad, mientras que en verano tendemos a estar más despiertos, alegres y positivos. La primavera se puede relacionar con la renovación; se alarga el día y aumenta la producción de serotonina, en detrimento de la melatonina.

¿Cómo puedes ayudar a tus hijos a sentirse más positivos y enérgicos? Conocer cómo se adaptan nuestras hormonas a una nueva estación nos pueda ayudar a no alarmarnos si se sienten más decaídos o tristes. Seguramente habrá que tener más paciencia y perseverancia para hacer frente al día a día, así como animarles y ayudarles en sus actividades diarias. Además, es recomendable aprovechar las horas de mayor exposición a la luz solar para hacer actividades al aire libre.

BIAL y la SEN anuncian un convenio para colaborar en la formación continua de los neurólogos

BIAL y la Sociedad Española de Neurología (SEN) han anunciado la firma de un convenio de colaboración por el que ambas entidades se comprometen a trabajar de forma conjunta en la formación continua de los neurólogos, así como a promover la investigación y realizar estudios e intercambiar conocimiento científico o técnico. El acuerdo ha sido sellado por Óscar Fernández, presidente de la SEN, y Ana Álvarez, Directora General de BIAL España.

El convenio está encaminado a reforzar las actividades relacionadas con la formación continua de los neurólogos pertenecientes a la SEN; la promoción de la investigación orientada a la mejora de la atención sanitaria y a la innovación; la realización de estudios e intercambio de conocimiento científico o técnico; el desarrollo de proyectos de colaboración conjunta SEN-BIAL, y la promoción de programas que mejoren la atención integral del paciente, bajo el marco de la formación médica continuada.

Según ha explicado el Dr. Óscar Fernández, dicho acuerdo marco regula las relaciones entre la SEN y la empresa innovadora BIAL, especializada en el ámbito del tratamiento de la epilepsia y la enfermedad de párkinson: “Ambas entidades se comprometen a mantener el más alto estándar ético en su relación. Teniendo en cuenta que la sociedad española hace un esfuerzo notable por mejorar la transparencia en actividades de los ámbitos políticos, administrativos, técnicos, laborales y sociales de cualquier índole, la SEN quiere contribuir en esta labor al firmar con la empresa BIAL este convenio marco, con el objetivo de transparentar su relación mutua, cumpliendo así con lo que la sociedad espera de ambas instituciones”.

El presidente de la SEN ha destacado el papel de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos tratamientos de las enfermedades neurológicas, y la ha considerado como “un agente imprescindible, al igual que lo es mantener la relación con los profesionales médicos, sobre todo en las áreas de investigación y docencia”. “Estas relaciones se realizan en un marco ético, pero ahora las queremos dejar claramente explicitadas en el convenio que firmamos”, ha añadido.

Formación e investigación en las áreas de epilepsia y párkinson

Por su parte, Ana Álvarez ha explicado que el principal objetivo de este acuerdo, firmado por iniciativa de la SEN, es establecer un marco de colaboración conjunta con esta sociedad científica para desarrollar proyectos compartidos de interés mutuo dentro de los objetivos sociales, asistenciales y divulgativos de ambas entidades: “El convenio fomenta acuerdos específicos sobre proyectos de investigación relevantes, sobre todo en las áreas de epilepsia y Parkinson, que es donde BIAL puede contribuir en mayor medida por conocimiento y experiencia, sin olvidar el apoyo y la participación de manera activa en programas y actividades formativas de la SEN”.

“Para BIAL, esta firma significa encuadrar y reforzar la colaboración con la SEN que se venía produciendo hasta la fecha, dentro de un marco de relación a tres años, demostrando nuestro compromiso con la formación, investigación, mejora del intercambio científico que conlleva a la mejora de la salud de los pacientes”, ha señalado la representante de la compañía farmacéutica.

  

El 12% de la población infantil española sufre asma, la enfermedad que provoca más hospitalizaciones y ausencias escolares

  El próximo 2 de mayo se celebra el Día Mundial del Asma, una patología respiratoria crónica que afecta a cerca del 5% de la población o a unos 2,5 millones de personas en España, y a aproximadamente el 12% de la población infantil, siendo una de las enfermedades más frecuentes entre los niños. Sus principales síntomas son la inflamación y obstrucción de los bronquios, es decir, de los conductos por los que circula el aire, impidiendo que llegue correctamente a los pulmones. Se caracteriza por episodios de disnea o dificultad respiratoria, sibilancias (silbidos en el pecho) y tos. Algunos factores de riesgo a la hora de desarrollar la afección son la obesidad y el tabaquismo.

Actualmente la enfermedad arroja algunos indicadores llamativos y que requieren de la atención tanto de los especialistas como de los pacientes, así como del resto de la población. Así, el asma refleja un infradiagnóstico de aproximadamente el 50% de los pacientes y, en el caso de los asmáticos diagnosticados, un control deficiente de los síntomas en entre el 60% y el 70% de los casos. En este sentido, el número de pacientes con asma grave no controlada en España se estima en torno a las 80.000 personas.

La Dra. Eva Martínez Moragón, jefa de Servicio de Neumología del Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia, apunta que los pacientes “no siempre presentan todos los síntomas asociados como la opresión torácica, ruidos en el pecho al respirar o disnea. Muchas veces comienzan con tos seca pertinaz después de una infección respiratoria. Los síntomas son variables, e incluso en un mismo día pueden cambiar, predominando por la noche y en las primeras horas del día”.

Uno de los aspectos en los que más insisten los especialistas a la hora de mantener la enfermedad bajo control es el diagnóstico precoz. En palabras de la Dra. Eva Martínez, “es muy importante poder diagnosticar precozmente el asma para que exista un mayor número de personas capaces de hacer una vida normal, porque el principal mensaje a transmitir es que con el tratamiento apropiado la mayoría de pacientes pueden realizar su vida cotidiana dentro de la normalidad”.

Entre la población infantil, el asma es la patología que induce más hospitalizaciones y más ausencias escolares. A la hora de tratar a los niños, la especialista considera esencial realizar una identificación temprana de los síntomas, sobre todo para que “no limiten su actividad física, hagan deporte, etc.” Para un niño que sufre asma, lo más importante es poder realizar su vida cotidiana, desde ir al colegio hasta descansar por las noches, hacer deporte o jugar al aire libre, al igual que el resto de niños de su edad, lo que además se recomienda por parte de los especialistas.

En el caso de los adultos, la experta enfatiza la necesidad de que los pacientes “sepan que sus molestias tienen tratamiento, lo que resulta muy tranquilizador”. “Uno de los problemas del asma es que puede aparecer a cualquier edad, y si eres un adulto y empiezas a notar por primera vez disnea episódica, te encuentras con que no puedes hacer una vida normal y te sientes muy intranquilo y temeroso”, explica.

Una jornada con un doble objetivo: informar y concienciar

La celebración de este Día Mundial conforma una oportunidad única para generar conciencia y promover un seguimiento activo de la patología por parte tanto de los profesionales sanitarios como de los familiares de pacientes. Según el Dr. Vicente Plaza, director del Servicio de Neumología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y coordinador de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA), “es muy importante impulsar acciones de concienciación social, porque a muchas personas el asma les limita su calidad de vida”. En este sentido, el especialista indica la importancia de generar conocimiento en torno a la enfermedad, ya que “existe un importante número de personas con síntomas de asma leve que no lo identifican como problema, y que, por ejemplo, lo confunden con resfriados mal curados. Si les ayudásemos a identificarlo, visitarían más sus médicos de familia y, en consecuencia, se diagnosticarían más pacientes. Esto podría contribuir en prevenir crisis de asma o incluso formas más graves de la enfermedad”.

El especialista envía un mensaje tanto a pacientes como a familiares, poniendo el acento en el abanico de tratamientos disponibles y su elevada eficacia, lo que puede garantizar una mejora de su calidad de vida: “aunque el asma es una enfermedad frecuente y crónica, tiene en la mayor parte de los casos un tratamiento muy eficaz y sin efectos secundarios. En la actualidad disponemos de fármacos biológicos que consiguen mejorar la vida de personas que padecen las formas más graves de la enfermedad”, finaliza.

La Dra. Martínez refrenda esta afirmación, incidiendo en la calidad de los nuevos tratamientos disponibles: “el tratamiento del asma ha mejorado mucho desde el punto de vista farmacológico. Además de mejores en terapias inhaladas, disponemos de terapias biológicas que han logrado que los pacientes más graves, incluso niños, vean reducidos sus síntomas y sus exacerbaciones y experimenten una mejora de su calidad de vida”.

Varios espacios didácticos y recreativos

Con motivo del Día Mundial del Asma el próximo 2 de mayo, y con el objetivo de generar conciencia y acercar la verdadera afectación de la patología tanto a niños como a adultos, el Hospital de Sant Pau i Creu de Barcelona ha puesto en marcha, entre otras actividades, un espacio de concienciación sobre el asma infantil que permanecerá en la institución durante todo el día. Con la iniciativa ‘Busca a Guille’, la entidad invita al público a conocer la historia de un niño con asma grave infantil que, gracias a su diagnóstico precoz y el tratamiento correcto, puede ser uno más y divertirse con sus compañeros, desarrollando sus actividades cotidianas con total normalidad.

El espacio cuenta con un córner de lectura donde los niños pueden leer el cuento de Guille, una zona de pinta y colorea y un área de juegos con el Trivial del Asma. Además, con la intención de acercar todas estas actividades a los niños del Hospital, se ha habilitado un espacio de juegos también en el departamento de pediatría. Por último, cabe destacar la puesta a disposición de los asistentes de varios dispositivos diagnósticos, como un espirómetro, para medir su capacidad pulmonar.

El Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia también se ha unido a esta jornada de sensibilización con la puesta en marcha de varias acciones en la Unidad de Asma de Neumología desde primera hora de la mañana. Entre otras actividades, destaca la puesta en marcha de un espacio informativo para dar a conocer los síntomas de la enfermedad a la población general, los tratamientos disponibles, los procedimientos diagnósticos clásicos, como las espirometrías o la medición de óxido nítrico, y otros más novedosos para determinar la IgE total, mediante el dispositivo NIji.

Asimismo, los especialistas dedicarán una hora al aprendizaje de ejercicios físicos para los asmáticos graves, con un entrenamiento especializado, y aportarán consejos generales para prevenir problemas de salud como la obesidad o el tabaquismo.

  

Asocian la quimioresistencia en cáncer de mama con modulación de las poblaciones celulares tumorales

 Investigadores del grupo de transformación y metástasis del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por la Dra. Eva González-Suárez, han conseguido recrear y caracterizar el proceso de adquisición de resistencia a la quimioterapia en modelos animales ortotópicos de cáncer de mama, observando la posibilidad de revertir esta resistencia tras un período de descanso del tratamiento. En el trabajo, publicado por la revista Stem Cell Reports, han colaborado investigadores básicos y clínicos del IDIBELL y otros centros como el VHIO, el IDIBAPS o el IRB Barcelona.

La quimioterapia con taxanos es una de las opciones terapéuticas más habituales en casos de cáncer de mama; sin embargo, habitualmente su efectividad va disminuyendo progresivamente hasta llegar a un punto en que el tratamiento debe modificarse. Trabajando en modelos animales, los investigadores observaron que los tumores de mama que no expresan receptores hormonales – llamados triple negativos – son más sensibles al tratamiento quimioterápico con taxanos que los tumores de tipo luminal, generalmente más resistentes. De forma similar a la práctica clínica, tras múltiples rondas de tratamiento, los tumores triple negativo adquirían resistencia al fármaco; esta resistencia, una vez presente, se mantenía sin necesidad de tener seguir subministrándolo.

“Sin embargo, cuando mantuvimos estos modelos durante largos periodos en ausencia de fármaco, detectamos que se recuperaba la sensibilidad”, comenta la Dra. Eva González-Suárez, última autora del estudio. Se trata de un proceso que en inglés se conoce como “drug holidays”, es decir, los tumores sensibles que han desarrollado resistencia son capaces de revertir parcialmente este proceso tras un largo período sin entrar en contacto con el medicamento.

La principal hipótesis con la que trabajan los investigadores ante estos resultados es la existencia de distintas poblaciones celulares en el tumor, unas más sensibles y otras más resistentes, cuyo equilibrio puede modificarse en base la presencia o ausencia de tratamiento y la duración del mismo. De hecho, los resultados obtenidos demuestran que la resistencia a taxanos en tumores triples negativos se asocia con la dinámica de una población de células CD49f+, que tiene con mayor capacidad de iniciación tumoral y puede por tanto dar lugar a recidivas tras la quimioterapia.

“Queríamos saber si esas células tumorales resistentes que vemos en mayor proporción en tumores resistentes (CD49f+) han aparecido de novo o por selección de poblaciones celulares”, explica la dra. González-Suárez. Para ello, trataron los tumores sensibles al tratamiento con taxanos y observaron que estas ya existían en los tumores de origen  y su proporción respecto a las células sensibles aumentaba en la enfermedad residual precisamente por su capacidad de quimioresistencia. “Los resultados sugieren que la población CD49f+ está asociada a resistencia a docetaxel en la mayor parte de los tumores triples negativos, lo cual es notorio teniendo en cuenta la gran heterogeneidad de este subtipo”, añade la investigadora del IDIBELL. 

En pacientes de cáncer, una vez se desarrolla resistencia a un tratamiento se cambia a otro, por lo que no se sabe si también se podría dar este efecto de “drug holidays”. “Teniendo en cuenta que en cáncer de mama las recaídas se observan tras bastante tiempo - sobre los 10-20 años en tumores luminales y 3-5 en los triple negativo-, quizás esta ventana sería suficiente para volver a las terapias con taxanos aunque se haya desarrollado resistencia de forma previa, especialmente teniendo en cuenta que estas terapias son los únicos tratamientos disponibles actualmente para esta enfermedad”, comenta la doctora.

Para poder realizar este trabajo, los investigadores del IDIBELL han desarrollado modelos animales PDX, también conocidos como ortoxenografts, colocando muestras de pacientes de cáncer de mama en ratones inmunodeprimidos. “No es un proceso fácil, y la tasa de éxito es muy baja”, comenta Eva González-Suárez. “No obstante, y a diferencia de otros estudios, realizados en líneas celulares o muestras de pacientes muy difíciles de obtener, el trabajo con modelos PDX permite tener suficiente cantidad de muestras apareadas sensibles y resistentes a un determinado fármaco”.

Estos modelos apareados sensibles/resistentes han permitido identificar, en colaboración con el grupo de Dr. Aleix Prat en IDIBAPS, una firma genética asociada a resistencia en enfermedad triple negativa, es decir, a aquellos tumores que no llegan a desaparecer tras el tratamiento con quimioterapia. “Esta firma nos puede ayudar a predecir si los pacientes responderán o no a la quimioterapia de forma personalizada”, concluye González-Suárez.