Hace algo menos de cinco años, los especialistas consiguieron entender por qué en uno de cada diez pacientes con cáncer de pulmón que empezaba a tratarse con una nueva terapia biológica se conseguía una clara reducción del tamaño tumoral. Si bien la mayoría ampliaba unos meses su esperanza de vida, existía un grupo en el que la prolongación era claramente mayor. La explicación era la presencia de una mutación en el gen EGFR, que es como se conoce el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico. De éstas y otras novedades se ha hablado en el ‘Foro de Expertos sobre Cáncer de Pulmón con Mutación EGFR, una Entidad Distinta’, organizado por Roche Farma y que se acaba de celebrar en Madrid.
Según el doctor Román Pérez Soler, jefe del Servicio de Oncología del Centro Médico Montefiore y de la Escuela de Medicina Albert Einstein, de Nueva York (Estados Unidos), desde el punto de vista genético no todos los tumores de pulmón son iguales. "Entre los no fumadores un 40% de pacientes presentan mutaciones del receptor EGFR y en ellos el uso de Erlotinib, un tratamiento biológico de administración oral, la eficacia es mucho mayor. También hay fumadores que tienen la mutación pero es bastante menos frecuente, en torno a un 3-4%. Sin embargo, aunque pueda parecer una cifra pequeña, ésta supone muchas vidas que se benefician de la terapia dirigida, ya que hablamos de un tumor muy común. Sabemos asimismo que la mutación es más frecuente en mujeres, quizá porque hay menos cáncer ligado al tabaquismo en ellas, sobre todo en los países orientales".
El EGFR es un receptor celular que desempeña un papel esencial en su desarrollo fisiológico. Existen distintos tipos de fármacos capaces de inhibir este receptor pero se ha observado que las moléculas pequeñas, - inhibidores de la tirosinquinasa que pueden tomarse por vía oral-, logran alcanzar eficazmente la célula tumoral y bloquear la función del receptor. "Fue sorprendente", recuerda el investigador español afincado en Estados Unidos, "comprobar cómo los pacientes mutados que recibían esta medicación conseguían una reducción tan importante del tamaño tumoral. A raíz de esto, varios grupos de investigadores de Boston analizaron tejidos de dichos pacientes y comprobaron que el mayor beneficio se encontraba en aquellos casos en los que había una mutación del EGFR. Fue una suerte porque podía haber pasado lo contrario. Lo cierto es que los fármacos se habían desarrollado para tumores con el receptor no mutado". De hecho, Erlotinib fue la primera terapia biológica indicada y aprobada en segunda línea, en cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico.
Según el doctor Román Pérez Soler, jefe del Servicio de Oncología del Centro Médico Montefiore y de la Escuela de Medicina Albert Einstein, de Nueva York (Estados Unidos), desde el punto de vista genético no todos los tumores de pulmón son iguales. "Entre los no fumadores un 40% de pacientes presentan mutaciones del receptor EGFR y en ellos el uso de Erlotinib, un tratamiento biológico de administración oral, la eficacia es mucho mayor. También hay fumadores que tienen la mutación pero es bastante menos frecuente, en torno a un 3-4%. Sin embargo, aunque pueda parecer una cifra pequeña, ésta supone muchas vidas que se benefician de la terapia dirigida, ya que hablamos de un tumor muy común. Sabemos asimismo que la mutación es más frecuente en mujeres, quizá porque hay menos cáncer ligado al tabaquismo en ellas, sobre todo en los países orientales".
El EGFR es un receptor celular que desempeña un papel esencial en su desarrollo fisiológico. Existen distintos tipos de fármacos capaces de inhibir este receptor pero se ha observado que las moléculas pequeñas, - inhibidores de la tirosinquinasa que pueden tomarse por vía oral-, logran alcanzar eficazmente la célula tumoral y bloquear la función del receptor. "Fue sorprendente", recuerda el investigador español afincado en Estados Unidos, "comprobar cómo los pacientes mutados que recibían esta medicación conseguían una reducción tan importante del tamaño tumoral. A raíz de esto, varios grupos de investigadores de Boston analizaron tejidos de dichos pacientes y comprobaron que el mayor beneficio se encontraba en aquellos casos en los que había una mutación del EGFR. Fue una suerte porque podía haber pasado lo contrario. Lo cierto es que los fármacos se habían desarrollado para tumores con el receptor no mutado". De hecho, Erlotinib fue la primera terapia biológica indicada y aprobada en segunda línea, en cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico.
--Talón de Aquiles
Se había descubierto, por tanto, que en las células de un carcinoma pulmonar había un talón de Aquiles, un punto débil sobre el cual se podía actuar. "Fue pura casualidad porque los fármacos se desarrollaron para bloquear el receptor normal y de pronto se vio que en un subgrupo,- los mutados-, Erlotinib reducía el tamaño del tumor hasta en un 70% de los pacientes, con desapariciones completas un 10-15% de los casos, aunque no fuera de forma definitiva", subraya el doctor Pérez Soler. Se trata de un avance que según este experto debe valorarse a la luz de "los pobres resultados que tradicionalmente consigue la quimioterapia contra este tumor".
No obstante, el doctor Pérez Soler ha explicado que aunque la respuesta a este fármaco es muy alta, falta información relativa al impacto que su uso tendrá a largo plazo puesto que estos pacientes tienen ya la enfermedad avanzada y lo habitual es que el tumor acabe desarrollando mecanismos de resistencia que impiden la curación. "Por eso un objetivo realista es buscar cierta cronicidad en estos pacientes. Al final no se trata de erradicar todas las células tumorales sino de modular las vías de crecimiento que dichas células están utilizando. Así cuando busquen otra vía habrá que contar con otro fármaco capaz de bloquearla. Acabaremos intentando algo parecido a lo que se ha hecho con la infección del VIH: no se puede curar pero sí tener bajo control".
El análisis de la mutación podría permitir tratar a los pacientes avanzados con Erlotinib, pero, según este especialista, el siguiente paso es esperar los resultados de estudios del beneficio en pacientes recién operados. "En estos casos la curación depende de la extensión de la enfermedad, puede ir del 40 al 80% según el estadio, pero muchos van a recaer al cabo del tiempo; por eso habrá que determinar qué puede aportar el fármaco usado en adyuvancia para así reducir las posibilidades de que el cáncer vuelva a aparecer. Ahí es donde probablemente podamos curar más pacientes".
Con las terapias biológicas la oncología alcanza un nivel, terapéuticamente hablando, que el doctor Pérez Soler califica de "más civilizado". "La oncología nació porque era preciso que hubiera médicos que supieran manejar bien las quimioterapias, venenos capaces de matar tumores pero de uso muy nocivo. Ahora el arsenal disponible ha comenzado a incorporar fármacos más seguros como Erlotinib. Tienen efectos secundarios pero éstos no son tan tóxicos, no existe el riesgo de muerte que puede asociarse a la quimioterapia. Son toxicidades tolerables y sólo en una minoría de pacientes podrían obligar a reducir la dosis o retirar el fármaco. Algunos experimentan una toxicidad cutánea, pero son pocos los casos en los que el paciente lo vive como algo realmente molesto", añade.
Se había descubierto, por tanto, que en las células de un carcinoma pulmonar había un talón de Aquiles, un punto débil sobre el cual se podía actuar. "Fue pura casualidad porque los fármacos se desarrollaron para bloquear el receptor normal y de pronto se vio que en un subgrupo,- los mutados-, Erlotinib reducía el tamaño del tumor hasta en un 70% de los pacientes, con desapariciones completas un 10-15% de los casos, aunque no fuera de forma definitiva", subraya el doctor Pérez Soler. Se trata de un avance que según este experto debe valorarse a la luz de "los pobres resultados que tradicionalmente consigue la quimioterapia contra este tumor".
No obstante, el doctor Pérez Soler ha explicado que aunque la respuesta a este fármaco es muy alta, falta información relativa al impacto que su uso tendrá a largo plazo puesto que estos pacientes tienen ya la enfermedad avanzada y lo habitual es que el tumor acabe desarrollando mecanismos de resistencia que impiden la curación. "Por eso un objetivo realista es buscar cierta cronicidad en estos pacientes. Al final no se trata de erradicar todas las células tumorales sino de modular las vías de crecimiento que dichas células están utilizando. Así cuando busquen otra vía habrá que contar con otro fármaco capaz de bloquearla. Acabaremos intentando algo parecido a lo que se ha hecho con la infección del VIH: no se puede curar pero sí tener bajo control".
El análisis de la mutación podría permitir tratar a los pacientes avanzados con Erlotinib, pero, según este especialista, el siguiente paso es esperar los resultados de estudios del beneficio en pacientes recién operados. "En estos casos la curación depende de la extensión de la enfermedad, puede ir del 40 al 80% según el estadio, pero muchos van a recaer al cabo del tiempo; por eso habrá que determinar qué puede aportar el fármaco usado en adyuvancia para así reducir las posibilidades de que el cáncer vuelva a aparecer. Ahí es donde probablemente podamos curar más pacientes".
Con las terapias biológicas la oncología alcanza un nivel, terapéuticamente hablando, que el doctor Pérez Soler califica de "más civilizado". "La oncología nació porque era preciso que hubiera médicos que supieran manejar bien las quimioterapias, venenos capaces de matar tumores pero de uso muy nocivo. Ahora el arsenal disponible ha comenzado a incorporar fármacos más seguros como Erlotinib. Tienen efectos secundarios pero éstos no son tan tóxicos, no existe el riesgo de muerte que puede asociarse a la quimioterapia. Son toxicidades tolerables y sólo en una minoría de pacientes podrían obligar a reducir la dosis o retirar el fármaco. Algunos experimentan una toxicidad cutánea, pero son pocos los casos en los que el paciente lo vive como algo realmente molesto", añade.
--La prueba, una controversia actual
Puesto que todos los pacientes, mutados o no, consiguen beneficiarse del uso de Erlotinib podría parecer que no tiene sentido hacer la prueba que identifica la mutación. Sin embargo, el doctor Pérez Soler afirma que ésta permite hacer un uso más inteligente de la secuencia de terapias disponibles y pone un ejemplo para defender la conveniencia del test: "A un paciente recién diagnosticado que nunca fumó le haría la prueba, sin ninguna duda, porque en caso de tener la mutación podría plantearse tratarle con una terapia biológica y reservar la quimioterapia para más adelante. Aun así es un tema controvertido: hay oncólogos que se la harían a todos los pacientes y otros que sólo la contemplan en determinados subgrupos". El análisis de mutaciones ha evolucionado en estos años y también su acceso en más centros. Actualmente se trabaja para ver si es posible detectar la alteración en suero. "En cualquier caso, es bueno que el oncólogo sepa que conviene tener más tejido tumoral para poder caracterizar mejor qué tipo de cáncer va a tratar", añade.
Puesto que todos los pacientes, mutados o no, consiguen beneficiarse del uso de Erlotinib podría parecer que no tiene sentido hacer la prueba que identifica la mutación. Sin embargo, el doctor Pérez Soler afirma que ésta permite hacer un uso más inteligente de la secuencia de terapias disponibles y pone un ejemplo para defender la conveniencia del test: "A un paciente recién diagnosticado que nunca fumó le haría la prueba, sin ninguna duda, porque en caso de tener la mutación podría plantearse tratarle con una terapia biológica y reservar la quimioterapia para más adelante. Aun así es un tema controvertido: hay oncólogos que se la harían a todos los pacientes y otros que sólo la contemplan en determinados subgrupos". El análisis de mutaciones ha evolucionado en estos años y también su acceso en más centros. Actualmente se trabaja para ver si es posible detectar la alteración en suero. "En cualquier caso, es bueno que el oncólogo sepa que conviene tener más tejido tumoral para poder caracterizar mejor qué tipo de cáncer va a tratar", añade.
***Foto del doctor Román Pérez Soler y Dibujo que representa el efecto de un inhibidor de la tirosinquinasa (representado por la cadena de esferas de color gris, rojo y azul) sobre el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR)
