Memory in Adults Impacted by Versions of Four Genes

Two research studies, co-led by UC Davis neurologist Charles DeCarli and conducted by an international team that included more than 80 scientists at 71 institutions in eight countries, has advanced understanding of the genetic components of Alzheimer's disease and of brain development. Both studies appear in the April 15 edition of the journal Nature Genetics.

The first study, based on a genetic analysis of more than 9,000 people, has found that certain versions of four genes may speed shrinkage of a brain region involved in making new memories. The brain area, known as the hippocampus, normally shrinks with age, but if the process speeds up, it could increase vulnerability to Alzheimer's disease, the research suggests.
The second paper identifies two genes associated with intracranial volume -- the space within the skull occupied by the brain when the brain is fully developed in a person's lifespan, usually around age 20.
DeCarli is a pioneer in the field of neuroimaging of the aging brain who has been at the forefront of developing and using quantifiable imaging techniques to define the relationship between structure and function in the healthy aging brain and to characterize the changes associated with vascular and Alzheimer's dementias. He is professor of neurology and director of the UC Davis Alzheimer's Disease Center and the UC Davis Imaging of Dementia and Aging Laboratory.

Genetic variants of hippocampus study
The gene variants identified in the first study do not cause Alzheimer's, but they may rob the hippocampus of a kind of "reserve" against the disease, which is known to cause cell destruction and dramatic shrinkage of this key brain site. The result is severe loss of memory and cognitive ability.
Scientists calculated that hippocampus shrinkage in people with these gene variants accelerates by about four years on average. The risk of Alzheimer's doubles every five years beginning at age 65, so a person of that age would face almost twice the Alzheimer's risk if he or she had these versions of the gene.
Looked at another way, if a person with one of these variants did get Alzheimer's, the disease would attack an already compromised hippocampus and so would lead to a more severe condition at a younger age than otherwise, the research suggests.
"This is definitely a case of 'bigger is better,'" said DeCarli. "We already know that Alzheimer's disease causes much of its damage by shrinking hippocampus volume. If someone loses a greater-than-average amount of volume due to the gene variants we've identified, the hippocampus is more vulnerable to Alzheimer's."
Why the aging hippocampus normally decreases in volume is unclear. The new research shows that the genes most strongly linked to shrinkage are involved in maturation of the hippocampus and in apoptosis, or programmed cell death -- a continual process by which older cells are removed from active duty.
The scientists suggest that if the gene variants they identified do affect either maturation or the rate at which cells die, this could underlie at least some of the increased rates of hippocampus shrinkage.
"Either by making more or healthier hippocampal neurons or preventing them from dying with advancing age, the healthy versions of these genes influence how people remember as they get older," said DeCarli. "The alternate versions of the genes may not fully provide these benefits."
The researchers hope that they can find ways to protect the hippocampus from premature shrinkage or slow its decline by studying the normal regulation of the proteins coded by these genes.
The genetic analysis draws on what is known as a genome-wide association study -- research aimed at finding the common genetic variants associated with specific diseases or other conditions. Different versions of a gene usually come down to changes in just one of the tens of thousands of DNA "letters" that make up genes. These one-letter differences are known as single-nucleotide polymorphisms, or SNPs.
The research involved more than 80 scientists at 71 institutions in 8 countries. Many researchers are needed for such a study in order to put together the large samples, or cohorts, of people whose genetic makeup is to be investigated, to measure the hippocampus from magnetic resonance pictures of the brain and for the labor-intensive statistical analysis of the findings.
The study used a very large assemblage of genetic and disease data called the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium, or CHARGE. The consortium brings together several population-based cohorts in the United States and Europe.
The cohort was made up of 9,232 dementia-free volunteers with an average age of 67. The study identified four different gene variants associated with hippocampus volume decline. One, known as rs7294919, showed a particularly strong link to a reduced hippocampus volume, suggesting that this gene is very important to hippocampus development or health.
The findings were then assessed in two other cohorts. One, including both normal and cognitively compromised people with an average age of 40, showed that three of the suspect SNPs were linked to reduced hippocampus volume. Analysis of results from the third group, comprised primarily of older people, showed a significant association between one of the SNPs and accelerated memory loss.
"With this study, we have new evidence that aging, the hippocampus and memory are influenced by specific genes," DeCarli said. "Understanding how these genes affect the development and aging of the hippocampus may give us new tools to delay memory loss with advanced age and possibly reduce the impact of such diseases as Alzheimer's disease."

Genetic variants of Intracranial-volume study
While the first study deals with the genetic associations with brain shrinkage, the second deals with associations impacting intracranial volume, which is an indirect measure of the size of the brain at full development.
Though brain volume and intracranial volume are both highly heritable, the genetic influences on these measures may differ. To assess the genetic influence on these two measures, researchers in the second study performed a genome-wide association study on cross-sectional measures of intracranial volume and brain volume in 8,175 elderly in the CHARGE consortium.
They found no associations for brain volume, but they did discover that intracranial volume was significantly associated with two loci: rs4273712, a known height locus on chromosome 6q22, and rs9915547, tagging the inversion on chromosome 17q21.
"Since geneticists are already familiar with the other functions of these same genes, associating these particular genes with intracranial volume may help us better understand brain development in general," said DeCarli. "For instance, we know that one of these genes has played a unique evolutionary role in human development, and perhaps we as a species are selecting this gene as a way of providing further advances in brain development."
Both studies involved international teams representing scores of institutions, funded by a variety of NIH grants as well as grants from agencies around the world.

**Published in "SCIENCE DAILY"

Cada vez más pacientes acceden a la pastilla única contra el VIH

La mitad de los pacientes españoles con VIH recibe tratamiento con la pastilla única, que sustituye el clásico cóctel de fármacos con el que se ha tratado el virus del sida en las últimas décadas.
"Se trata del tercer gran avance fundamental en el tratamiento del sida", explica a ELMUNDO.es Josep María Gatell, jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic de Barcelona. "Primero fue la aparición del primer antirretroviral, el 1986. Diez años después, empezamos a usar combinaciones de estos fármacos, lo que disminuyó mucho la mortalidad. En 2006, apareció la pastilla única, mucho más cómoda y mejor tolerada", señala este experto.
Gatell, que ha participado en la presentación del Congreso Estándares de tratamiento en VIH: avanzando hacia el futuro, promovido por Gilead, cree que este tratamiento se consolidará en los próximos años como el de elección "porque cada vez habrá más pastillas únicas entre las que elegir". Según sus cálculos, en dos o tres años el fármaco único -aprobado en 2006- alcanzará al 70% de pacientes.
"Los pacientes nuevos, salvo raras excepciones, pueden tratarse con este fármaco, que contiene tres principios químicos", señala el experto catalán. "Aquellos que empezaron la terapia hacer años o décadas no siempre pueden porque en el pasado tuvieron problemas con algunos compuestos o porque han desarrollado resistencias".
Tanto Gatell como Santiago Moreno, jefe del Servicio Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y presente también en la presentación, han subrayado los beneficios del fármaco único desde el punto de vista de la adherencia y la efectividad.
"La pastilla única es la aspiración de todas las áreas de la medicina", ha exclamado Moreno, para quien la terapia antirretroviral está tocando techo, tras las grandes avances alcanzados para aumentar la tolerancia y minimizar al máximo la toxicidad y efectos secundarios como la pancreatitis y la lipoatrofia.

'Pagaremos un precio muy alto por los recortes'

Mientras el tratamiento contra el virus del sida avanza, en España "el número de nuevos casos permanece estable desde hace años (unos 3.500-4.000 al año) y las nuevas infecciones se producen en su mayoría por transmisión sexual, en contra de lo que ocurría hace unos años, cuando la vía más frecuente era la parenteral", explica Gatell.
"Lejos de disminuir estas cifras, éstas permanecen estables e, incluso, con una cifra discreta al alza", ha puntualizado Moreno. Uno de los principales problemas, como ha destacado este experto, es que entre un 50% y un 60% de los casos se diagnostica tarde.
"Son necesarias nuevas medidas para frenar tanto los nuevos contagios como los diagnósticos tardíos", subraya Gatell. "Hay que luchar para resolver este tema y desmantelar el Plan Nacional del Sida no es una medida adecuada. Asignar menos recursos ahora nos hará pagar un precio muy alto en unos años", denuncia.

**Publicado en "EL MUNDO"

Gene Mutations Play Critically Important Role in Acute Myeloid Leukemia; Promising Development for New Treatments

 The key to treating one of the most common types of human leukemia may lie within mutations in a gene called FLT3, according to new research led by physician-scientists at the University of California, San Francisco (UCSF) Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center.

Published this week in the journal Nature, the work validates certain activating mutations in the FLT3 gene as targets for acute myeloid leukemia therapy -- a critically important finding for developing drugs.
"These mutations are critically important for the survival of leukemia cells that harbor them," said Neil Shah, MD, PhD, who led the research, and is co-leader of the Hematopoietic Malignancies Program at the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at UCSF and the Edward S. Ageno Distinguished Professor of Hematology/Oncology. "Our results also identify drug-resistant mutations in FLT3 that represent high-value targets for future drug development, and will hopefully rekindle interest in developing potent FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia."
The new work also suggests why a handful of older drugs developed to treat acute myeloid leukemia by targeting FTL3 have previously failed in clinical trials. The problem with these drugs was not lack of precision but of power -- they were aimed at the right target needed to stop the cancer, but most likely did not hit this target hard enough.
Patients in the future may be better served by therapies that involve combinations of multiple, more potent drugs that can suppress all drug-resistant forms of FLT3, said Shah, whose lab is working to identify such compounds and bring them to the clinic as quickly as possible.

Common and deadly form of cancer
Acute myeloid leukemia occurs when the precursors of our own blood cells become corrupted by mutations in their DNA. The mutant precursors then fail to produce several critical components of blood: white cells, which fight infections; red cells, which carry the blood's oxygen supply; and platelets, which clog vessels when they are cut and help minimize blood loss.
Instead, the mutant precursors give rise to leukemia cells, which accumulate in the bone marrow and bloodstream, crowding out the healthy blood components, and commonly lead to life-threatening infections, anemia, and bleeding.
Over the last several decades, the five-year survival for acute myeloid leukemia has not improved, even as better diagnostic tests, imaging techniques and treatments have driven down mortality for other forms of cancer. According to the National Cancer Institute, 1 in 256 Americans will be diagnosed with acute myeloid leukemia in their lifetime and today nearly four out of five people with the disease die within five years of their diagnosis.
The goal of therapy is to eliminate cancerous cells altogether from the bone marrow, and the discovery several years ago that many people with acute myeloid leukemia have activating mutations in the FTL3 gene, coupled with the relationship of these mutations to poor prognosis, led scientists to speculate that targeting this mutated gene might be an effective way to fight the cancer -- but only if the gene was critically important for the survival of leukemia cells.
Several drugs were tested in the clinic, but failed to put the disease into deep remission. The cause for these failures came down to one of two possible reasons: either the FTL3 gene mutations were not central "drivers" critical for cancer to develop and leukemia cells to survive, or the drugs themselves could not achieve the necessary degree of inhibition of FLT3.
The new work by Shah and his colleagues demonstrates the latter. They worked with eight leukemia patients who participated in a clinical trial involving a compound known as AC220, the first clinically-active FLT3 inhibitor. All eight relapsed after first achieving deep remissions with AC220.
In collaboration with Pacific Biosciences, a Menlo Park, Calif. company, a new sequencing technology was adapted to more sensitively and precisely detect drug-resistant mutations. The team showed that in all eight cases, one or more of these mutations evolved at the time AC220-resistant disease developed.
They are now searching for compounds that can specifically target these mutated, AC220-resistant forms of FTL3, and have identified several promising candidates, one of which is currently being evaluated in a clinical trial at UCSF by Catherine Smith MD, who works in Shah's laboratory and is the first author of the article.

**Published in "SCIENCE DAILY"

Un estudio demuestra que el cáncer infantil no aumenta el riesgo de divorcio entre sus padres

Se cree que uno de los factores que puede conducir a una pareja a separarse es el hecho de que uno de sus hijos tenga un cáncer. Sin embargo, según un reciente estudio publicado en la revista Pediatrics, la experiencia de tener un hijo con cáncer no parece ser un factor de riesgo para la separación. Nuestro estudio, dicen los investigadores del Centro de Investigación de la Sociedad Danesa de Oncología, en Copenhague, podría servir para que los profesionales sanitarios sepan cómo tranquilizar a los padres ante el trauma de un cáncer infantil.

El objetivo de este estudio, realizado sobre más de 47.000 parejas con hijos, fue determinar el riesgo de separación de los padres de un niño con un diagnóstico de cáncer. Los investigadores, coordinados por Sally Grant, analizaron los datos de una cohorte nacional para comparar dicho riesgo de separación en los padres de 2.450 niños con cáncer diagnosticado entre 1980 y 1997, y de los progenitores de 44.853 niños sin cáncer. A cada niño con cáncer se lo comparó con 18 niños de la misma edad y sexo sin la enfermedad.

Los resultados mostraron que los padres de niños con un cáncer no tienen un riesgo mayor de separación que la población general. «Siempre ha existido el temor de que una experiencia tan traumática como ésta desencadene en un divorcio. En general, no lo observamos. Lo que sí vimos es una tendencia a tratar de sobrellevar la situación», explican los investigadores. Si el niño había sobrevivido o no a la enfermedad no influyó significativamente en los resultados.

Aunque algunas parejas se separan, los resultados sugieren que la frecuencia no sería más alta que el promedio registrado en la población general. En un análisis de más de 20 años se ha visto que los padres de niños con cáncer no son más propensos que las otras parejas a separarse, aun tras considerar factores como el empleo y el ingreso familiar.

Ayuda psicológica

Los resultados no niegan la realidad de que pueden existir problemas tras un diagnóstico de un cáncer. Si los padres necesitan ayuda se debe buscar a través de asociaciones o grupos de ayuda, como la Asociación de Padres de Niños con Cáncer (ASION), que ofrece, entre otras cosas, soporte apoyo psicológico para el niño y la familia durante todo el periodo de hospitalización.; seguimiento a lo largo de las distintas fases del tratamiento; tratamiento individual para el niño y a la familia en el caso de que existan problemas concretos.; grupos de padres dirigidos por psicólogos especialistas en terapias grupales, o atención específica a la problemática de los hermanos.

**AGENCIAS

High levels of phthalates can lead to greater risk for type-2 diabetes

There is a connection between phthalates found in cosmetics and plastics and the risk of developing diabetes among seniors. Even at a modest increase in circulating phthalate levels, the risk of diabetes is doubled. This conclusion is drawn by researchers at Uppsala University in a study published in the journal Diabetes Care. "Although our results need to be confirmed in more studies, they do support the hypothesis that certain environmental chemicals can contribute to the development of diabetes," says Monica Lind, associate professor of environmental medicine at the Section for Occupational and Environmental Medicine, Uppsala University.
Together with Lars Lind, professor of medicine at Uppsala University, she has analysed new information from the so-called PIVUS study, which covers more than 1,000 70-year-old women and men in Uppsala.
In a physical examination participants were examined for fasting blood sugar and various insulin measures. They submitted blood samples for analysis of various environmental toxins, including several substances formed when the body breaks down so-called phthalates. Most people come into daily contact with phthalates as they are used a softening agents in plastics and as carriers of perfumes in cosmetics and self-care products.
As expected, diabetes was more common among participants who were overweight and had high blood lipids. But the researchers also found a connection between blood levels of some of the phthalates and increased prevalence of diabetes, even after adjusting for obesity, blood lipids, smoking, and exercise habits. Individuals with elevated phthalate levels had roughly twice the risk of developing diabetes compared with those with lower levels. They also found that certain phthalates were associated with disrupted insulin production in the pancreas.
"However, to find out whether phthalates truly are risk factors for diabetes, further studies are needed that show similar associations. Today, besides the present study, there is only one small study of Mexican women. But experimental studies on animals and cells are also needed regarding what biological mechanisms might underlie these connections," says Monica Lind.
Facts about phthalates:
Mono-methyl phthalate (MMP), Mono-ethyl phthalate (MEP) and mono-isobutyl phthalate (MiBP) are all metabolites of the chemicals dimethylphthalate (DMP), Diethyl phthalate (DEP) and Di-isobutyl phthalate (DiBP), respectively, and are used in, among other things, cosmetics, self-care products, solid air fresheners, and scented candles. DMP is also used in ink and as a softening agent in cellulose plastics.

**Source: Uppsala Universitet

Cada año se realizan en España más de 70.000 esterilizaciones masculinas

La primera batería de medidas de la reforma sanitaria que planea poner en marcha el Ministerio de Sanidad contempla que la vasectomía deje de financiarse como método anticonceptivo. A partir de ahora se deberá justificar la existencia de una patología o la posibilidad de transmitir a la descendencia una enfermedad grave para que el tratamiento, considerado no esencial, sea gratuito.

Este método anticonceptivo quirúrgico se realiza con anestesia local, su duración media es de 30 a 40 minutos y no requiere ingreso hospitalario. Consiste en cortar los conductos que llevan los espermatozoides desde los testículos a la uretra del varón. Los testículos siguen produciendo espermatozoides, pero al no tener salida, son absorbidos por el organismo. La operación no supone una anticoncepción inmediata ya que tras la operación persisten espermatozoides en la vía seminal. Se requieren entre mes y medio y dos meses (de 20 a 25 eyaculaciones), para expulsarlos todos. Un análisis de semen posterior revela si quedan o no espermatozoides y mide su efectividad.

Es la técnica quirúrgica urológica más practicada en España. Cada año se realizan más de 70.000 intervenciones, una cifra muy elevada en comparación con otros países europeos. «Es muy popular, siempre lo ha sido», señala el doctor Ignacio Moncada, coordinador del grupo de Andrología de la Asociación Española de Urología (AEU), que ha detectado un aumento de solicitudes en los últimos años, coincidiendo con la crisis económica. El éxito de este tratamiento reside en su efectividad de casi el 100% y en que no tiene efectos sobre la salud de la persona operada, ni afecta a la erección o al deseo sexual.

Según la Asociación Española de Urología , el perfil del paciente que la solicita es el de un padre con al menos dos hijos que no desea tener más y que busca un método anticonceptivo definitivo. Según la VII Encuesta Bayer de Anticoncepción, basada en la respuesta de 2.096 mujeres de entre 15 y 49 años, la vasectomía es el método elegido por el 17,1% en la franja de edad entre 45 y 49 años y del 12% de entre 40 y 45 años. Es algo menos usual entre los 35 a 39 años (un 6,7%) y aún menos en menores entre quienes tienen de 30 a 34 años (un 1,8%), pero llega a emplearse como método anticonceptivo por menores de 30 años, (un 0,7% entre 20 y 24 años y un 0,6% entre 25 y 29), en muchos casos jóvenes sin descendencia.

Algunos de estos pacientes se arrepienten después de haberse hecho una vasectomía y piden revertir el proceso con una vaso-vasostomía que se realiza con un microscopio quirúrgico. Cuanto más tiempo transcurre después de la vasectomía menos probabilidad de éxito hay. Se estima que al anular una vasectomía, la probabilidad de dejar a una mujer embarazada desciende un 10% por cada año que se mantuvo, aunque también inciden otros factores como la edad del individuo, la de su pareja...

«No trata una enfermedad»

La posibilidad de que la vasectomía deje de estar incluida en la Seguridad Social ha sido acogida con prudencia entre los profesionales médicos, que respetan una decisión «puramente política». «No se nos consultó para incluirla, ni para retirarla», subraya Ignacio Moncada, quien a título personal considera que es una medida «razonable» porque la operación «no trata una enfermedad, proporciona una mayor comodidad a una pareja».

El urólogo remarca que existen «muchas contradicciones» en las prestaciones actuales de la Seguridad Social, porque «hay enfermedades que no están cubiertas» y señala el caso de pacientes con infertilidad por causas médicas que tienen que asumir el tratamiento de su bolsillo.

Una vasectomía tiene un coste de entre 800 y 1.500 euros al ser poco instrumental y no requerir anestesista, por lo que Moncada no cree que la limitación de las operaciones en el sistema público de salud vaya a disuadir a todo el que desee practicársela, pero «está claro que los 70.000 no se van a ir a la medicina privada».

Las alternativas de anticoncepción de las que disponen los hombres se reducen al uso del preservativo. Los anticonceptivos masculinos suponen un método «demasiado lento y poco práctico», explica Moncada porque los espermatozoides tardan tres meses en madurar y una vez que se dejan de tomar también se necesita un tiempo para recuperar la fertilidad.

**Publicado en "ABC"

Las interacciones de medicamentos analizadas en el Colegio de Farmacéuticos de Córdoba

                                                                 

El Colegio Oficial de Farmacéuticos de Córdoba (COFCO) ha ofrecido, junto al Laboratorio Esteve, una charla informativa sobre las interacciones medicamentosas y/o interacción de medicamentos con alimentos, ponencia que fue impartida por Concepción Navarro, Catedrática de Farmacognosia de la Universidad de Granada.

La doctora Navarro señaló que "la probabilidad de que un paciente sufra interacciones aumenta significativamente con el número de fármacos que recibe". Aún así, expuso las diferentes interacciones dependiendo del alimento que dicho paciente pueda ingerir y de la edad de cada sujeto.

En cuanto a las probabilidades de interacciones, la catedrática argumentó que "si un paciente toma entre dos y cinco medicamentos al día existe un 20% de probabilidad de interacción, mientras que si aumenta el número de medicamentos a más de seis, ese porcentaje se eleva al 80%".

El papel del boticario

En su charla intentó esclarecer a los boticarios asistentes las principales cuestiones que debían plantearse ante un paciente con posibilidad de sufrir algún tipo de interacción. En este caso señaló como importante que se identifique la naturaleza de esa interacción, se conozca el mecanismo, se identifiquen las consecuencias potenciales o reales para el paciente y por último, se realice un seguimiento de dicha interacción.

En referencia al papel del boticario como personal sanitario de atención primaria, Navarro insistió en la necesidad de tener en cuenta desde las oficinas de farmacias que "una vez que nos encontramos con un paciente que padece efectos inesperados tras ingerir un medicamento, debemos tener sospechas de que se está produciendo algún tipo de interacción". En estos casos, insistió en la necesidad de que los farmacéuticos establezcan inmediatamente relaciones profesionales con el paciente, documenten las historia farmacoterapéutica de ese sujeto y por supuesto contacten con el médico para intentar reajustar la dosis del medicamento que haya podido provocar dicha interacción".