¿En qué medida los genes son los culpables de nuestras enfermedades? ¿Son los factores medioambientales los causantes de patología como el cáncer o la diabetes tipo 2? ¿Hasta qué punto es la Epigenética la ortografía de nuestras enfermedades?. Hoy día no se explica la base de ninguna enfermedad con genética y con factores medioambientales por separado; si bien en los últimos años la explicación del origen del cáncer con los trastornos epigenéticos ha sido guía para el desarrollo de terapias más específicas, este campo presenta también una gran evolución en la explicación de otros trastornos, como la diabetes tipo 2 y la obesidad.
La Epigenética estudia procesos químicos que regulan la función del ADN. “Éstos son fundamentales para la regulación de la mayor parte de los procesos fisiológicos; alteraciones en ellos explican la aparición de enfermedades como el cáncer, la diabetes tipo 2 y la obesidad”, explica el doctor Mario Fraga, Científico titular del CSIC y Jefe de la Unidad de Epigenética del Cáncer del IUOPA. “Para entenderlo mejor, imaginemos un texto que no tenga ni signos de puntuación ni separaciones entre palabras. Ese texto, que podemos leer con cierta dificultad, sería la genética, el ADN que heredamos de nuestros padres. La epigenética es ese mismo texto al que ya le colocamos acentos, signos y separaciones. El texto inicial sigue estando ahí, es el mismo, pero las marcas epigenéticas facilitan la lectura y pueden cambiar el significado del código. Cuando surge la enfermedad, falla el código, o sea, el texto sin signos ni separaciones, y también fallan las marcas epigenéticas”.
Durante el 54 Congreso Nacional de Endocrinología y Nutrición, celebrado esta semana en Oviedo, se han dado a conocer resultados sobre alteraciones epigenéticas en tumores de tiroides y cambios epigenéticos asociados con diabetes tipo 2, a raíz de proyectos y estudios coordinados por el doctor Fraga. A este respecto, el doctor Fraga explica que “los tumores del sistema endocrino se caracterizan por presentar un gran número de alteraciones epigenéticas. Sin embargo, a diferencia de otros tumores, los patrones de alteraciones epigenéticas a nivel de genoma completo no se conocen”. No obstante, en un estudio llevado a cabo durante los dos últimos años en colaboración con la Unidad de Endocrinología del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), se ha puesto de manifiesto “que cada subtipo tumoral tiene unos patrones epigenéticos característicos y que los tumores de tiroides más agresivos se caracterizan por unas alteraciones epigenéticas que no habían sido descritas hasta ahora”.
Epigenética, diabetes y obesidad
Además del cáncer, también se ha propuesto que las alteraciones epigenéticas pueden estar detrás de otras enfermedades. “Uno de los mejores ejemplos es la diabetes tipo 2. Diferentes estudios han mostrado que alteraciones en genes que juegan un papel importante en procesos metabólicos pueden estar asociadas con la aparición de la enfermedad”, explica el doctor Fraga. “En un trabajo en colaboración con el Steno Diabetes Centre (Copenague) en donde analizamos a nivel de genoma completo las alteraciones epigenéticas en músculo y grasa de gemelos monocigóticos discordantes para diabetes tipo 2 hemos identificado un gran número de genes que pueden estar implicados en el proceso”.
En mamíferos, el ejemplo mejor conocido es el los ratones agouti. Cuando estos ratones se exponen durante el desarrollo embrionario (a través de su madre) a agentes tóxicos, estos inducen alteraciones epigenéticas que hacen que las crías nazcan con un color diferente y enfermas (desarrollan cáncer y diabetes). En humanos, la mayor parte de estos estudios son asociativos y, en este sentido, el doctor Fraga pone de ejemplo un trabajo publicado en 1976 en la prestigiosa revista científica New England Journal of Medicine, que mostraba que hambruna o desnutrición durante el embarazo se asocia con obesidad en la descendencia. En palabras de este experto, “este y otros descubrimientos similares llevaron a plantear lo que se conoce como la hipótesis del fenotipo ahorrador. Esta hipótesis propone que el organismo es capaz de prepararse durante el desarrollo embrionario para la vida adulta, de forma que cuando hay restricciones nutricionales durante el embarazo, la descendencia estaría preparada para vivir en ambientes con poco alimento. Si luego la descendencia dispone de suficiente alimento, aparecen los problemas de obesidad”.
Aunque los mecanismos moleculares que median esta adaptación todavía no están claros, se ha propuesto que los factores epigenéticos pueden jugar un papel importante. “De hecho, trabajos recientes han encontrado cambios epigenéticos asociados a individuos que se gestaron durante las hambrunas posteriores a la segunda guerra mundial o en estaciones con restricciones alimenticias en Gambia”, destaca el doctor Fraga.
Retos de la Epigenética
Dado que los estudios realizados en humanos en torno a la Epigenética son sólo asociativos, uno de los retos en este campo es establecer una relación causal entre el factor medioambiental y la alteración Epigenética. Además, deberán establecerse los mecanismos moleculares a través de los cuales los factores medioambientales ejercen su efecto sobre los procesos epigenéticos y, en consecuencia, sobre la regulación de nuestros genes.
“Se deben identificar todos los patrones epigenéticos en los 200 tipos celulares que tenemos y en distintas situaciones (edad, enfermedad, etcétera)”, explica este experto. “Se trata de un trabajo faraónico que está siendo posible gracias a la utilización de técnicas de secuenciación de nueva generación, que producen unas cantidades enormes de información, de forma que nuestro reto para el futuro es establecer las bases técnicas para ser capaces de procesar y entender toda esta información”.
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