Restaurar el ritmo circadiano del cortisol, nuevo enfoque en el tratamiento del síndrome de Cushing

                      

La restauración del ritmo circadiano del cortisol puede ser relevante para mejorar el tratamiento del síndrome de Cushing, ya que se ha evidenciado que la normalización del ritmo se asocia a una mejoría clínica significativa, especialmente de parámetros metabólicos y cardiovasculares.

El síndrome de Cushing (SC) endógeno es un trastorno poco frecuente –con una prevalencia estimada de 1/26.000- y caracterizado por la sobreproducción de la hormona cortisol por parte de las glándulas suprarrenales, que es causada, en la mayoría de casos, por la presencia de un tumor hipofisario o suprarrenal. La resección quirúrgica del tumor es el tratamiento óptimo, pero la terapia farmacológica ha demostrado ser una opción válida para pacientes que, por razones diversas, no pueden ser sometidos a cirugía.

El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles de cortisol, dado que el hipercortisolismo –entre otros efectos– genera múltiples trastornos metabólicos (hipertensión arterial, obesidad central, dislipidemia, resistencia a la insulina, alteraciones del metabolismo de la glucosa) que se traducen en un riesgo aumentado de infarto de miocardio, ictus o tromboembolismo venoso.

Sin embargo, a pesar de la normalización o reducción del cortisol libre urinario (CLU), una parte de los pacientes cuyo hipercortisolismo está controlado presenta síntomas persistentes, que podrían ser debidos a la falta de una restauración adecuada del ritmo circadiano del cortisol, probablemente por un control insuficiente del cortisol salival nocturno (CSN). Es un enfoque novedoso, debatido por los expertos durante el simposio Al compás del cortisol. La importancia de restaurar el ritmo circadiano en el síndrome de Cushing, patrocinado por HRA Pharma Rare Diseases, durante el 62º Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN).

Ritmo del cortisol y comorbilidades

La Dra. Susan Webb, del servicio de Endocrinología del Hospital de Sant Pau de Barcelona, explica que “el ritmo circadiano del cortisol muestra valores máximos a primera hora de la mañana, picos intermedios durante el día que pueden responder a la ingesta y un nadir hacia medianoche, tras el que vuelve a incrementarse el nivel de madrugada”. Y este ritmo diario del cortisol plasmático es un potente modulador de múltiples procesos fisiológicos y psicológicos, “aunque su importancia funcional es todavía poco conocida”.

Sí se ha constatado que, en población general, gráficas más planas del ritmo de cortisol, con pendientes diurnas menores y menos picos, se asocian a peores índices de salud, en especial en indicadores pro-inflamatorios y de enfermedades inmunológicas, pero también de cáncer, depresión, fatiga y adiposidad/obesidad.

En los pacientes con SC, las curvas diurnas carecen del ritmo normal del cortisol normal, con valores vespertinos y nocturnos marcadamente más elevados. Este ritmo anormal conviene contemplarse al utilizar fármacos específicos para controlar el hipercortisolismo. Se ha visto que el tratamiento del SC con inhibidores de la esteroidogénesis –que inhiben la secreción de cortisol por las glándulas suprarrenales- “consigue normalizar el cortisol urinario de 24 horas, reducir o incluso normalizar el cortisol matinal, pero es prácticamente imposible restablecer el cortisol vespertino”, señala la Dra. Webb.

Normalizar el cortisol salival nocturno

Los expertos coinciden en que normalizar el CLU con inhibidores de la esteroidogénesis puede ser insuficiente, ya que “es preciso lograr un control simultáneo del cortisol en orina de 24 horas y del cortisol salival nocturno”, remarca la Dra. Elena Valassi, endocrinóloga del Hospital General de Catalunya e investigadora en el Hospital de Sant Pau de Barcelona.

Es por ello que se han propuesto diversas estrategias para intentar maximizar la eficacia del tratamiento con estos fármacos para normalizar el ritmo circadiano del cortisol. Las más relevantes sugieren una modificación de los regímenes posológicos para un mejor control, “ya sea aumentando la frecuencia de las tomas y distribuyendo las dosis según los resultados de múltiples mediciones del CSN o administrando de entrada la dosis más elevada del fármaco por la noche, probablemente una estrategia que vale la pena adoptar”, explica la experta.

De hecho, normalizar el CSN representa un importante objetivo del tratamiento médico del síndrome de Cushing, ya que en un estudio prospectivo a 10 años se ha descrito un mayor riesgo de desarrollar diabetes en pacientes con CSN elevado, así como de mortalidad cardiovascular o por cualquier causa en pacientes que presentan curvas más aplanadas del ritmo circadiano. Se ha documentado, asimismo, una reducción significativa de la hemoglobina glicosilada y del IMC (índice de masa corporal) con la normalización del CSN.

Además, en el reducido número de pacientes en los que se consigue normalizar el cortisol tanto en orina como en saliva, se ha observado una mejora del perfil metabólico y cardiovascular, con reducciones significativas no sólo de la presión arterial y del peso, sino también de los niveles de interleucina-6 (IL-6), un importante factor pro-inflamatorio. Estos datos sugieren que la mejoría del estado inflamatorio podría ser uno de los mecanismos que median el efecto beneficioso de la normalización del ritmo circadiano sobre las alteraciones metabólicas asociadas con el síndrome de Cushing.

Por todo ello, las ponentes de la reunión insistieron en la conveniencia de contemplar la restauración del ritmo circadiano del cortisol en el tratamiento del síndrome de Cushing. También la Dra. Lynette Nieman, jefa de Endocrinología del National Institutes of Health en Bethesda (EE.UU.), que presentó los resultados de la extensión a 9 meses del estudio PROMPT –del que es autora principal-, en el que un inhibidor de la esteroidogénesis logró, en tan sólo 12 semanas, la normalización del CSN en el 22% de los pacientes.