La REIPI ha participado en un estudio, cuyos resultados se publican en las revistas PLoS One y Antimicrobial Agents and Chemotherapy

Las infecciones pulmonares crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa, en las que los antibióticos fallan a causa de la resistencia generada por esta bacteria, se han convertido en una de las situaciones clínicas más recurrentes. La escasez de nuevos antimicrobianos que hay en la actualidad, ha llevado a considerar otros tratamientos ya conocidos y menos valorados, como la fosfomicina, como una alternativa válida para tratar las infecciones por esta bacteria.
Por ello, un estudio llevado a cabo recientemente por la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), cuyos resultados se publican en las revistas PLoS One y Antimicrobial Agents and Chemotherapy, han tratado de demostrar la validez del uso de diferentes combinaciones de fosofomicina con otros antibióticos contra este tipo de infecciones pulmonares.
Durante muchos años, la fosfomicina ha sido utilizada eficientemente para tratar infecciones urinarias y gastrointestinales, producidas principalmente por Escherichia coli. "Debido al aumento de las resistencias microbianas a los antibióticos más usados, se ha propuesto que la fosfomicina puede ser un tratamiento alternativo eficaz para otras infecciones causadas por una amplia variedad de bacterias patógenas, como Pseudomonas aeruginosa, aunque el coste biológico in vivo de las mutaciones de resistencia a fosfomicina para este patógeno, y por tanto la facilidad de selección de mutantes resistentes, es aún desconocido", indican los miembros de la REIPI Jesús Blázquez y Alexandro Rodríguez-Rojas, Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, y Antonio Oliver, Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca.

-Investigación en un modelo de infección pulmonar en ratón
Para llevar a cabo esta investigación, los equipos investigadores han trabajado con un modelo de infección pulmonar en ratón, que "ha revelado que la resistencia a fosfomicina no sólo puede emerger fácilmente in vivo, sino que carece de coste biológico para P. aeruginosa, es decir que no disminuye su capacidad de crecimiento, y no afecta a su virulencia", según se ha publicado en la revista PLoS One.
Se trata de un estudio cuyo objetivo es "predecir con qué facilidad podrían aparecer P. aeruginosa resistentes a las combinaciones de fosfomicina con otros antibióticos utilizados en infecciones pulmonares producidas por esta bacteria".
El segundo trabajo, publicado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, completa el estudio sobre las combinaciones de antibióticos con fosfomicina. "Hemos llegado a la conclusión de que, mientras algunas combinaciones (como fosfomicina con tobramicina) hacen improbable la emergencia de resistencia a ambos antibióticos, otras combinaciones (como, por ejemplo fosfomicina más imipenem) no impiden la aparición de resistentes a ambos antibióticos, particularmente en cepas con altas tasas de mutación", señalan los Dres. Blázquez y Rodríguez-Rojas.
Como conclusión, los dos grupos investigadores deducen que "el uso de fosfomicina para el tratamiento de infecciones pulmonares por P. aeruginosa podría no ser tan prometedor como se había sugerido, al menos en combinación con determinados antibióticos, debido a la elevada frecuencia con que aparecen mutantes resistentes a algunas combinaciones".

La REIPI participa en un estudio internacional sobre las bacterias causantes de las infecciones hospitalarias

Algunas bacterias, que se comportan como patógenos oportunistas, sólo infectan a individuos que están debilitados, ya sea a causa de una enfermedad o bien porque están inmunodeprimidos. Muchas de estas bacterias son poco sensibles a los antibióticos. Este es el caso de la bacteria Pseudomonas aeruginosa, causante de un importante número de infecciones nosocomiales, y que tiene una extraordinaria capacidad para desarrollar resistencia a todos los antibióticos disponibles.
La supervivencia de las bacterias y su habilidad para infectar dependerán de su virulencia, es decir, de su capacidad para invadir al huésped, y de su sensibilidad a los antibióticos que se utilizan contra ellas.
"Hasta la fecha, estos dos aspectos de la biología bacteriana se han estudiado separadamente, quizá porque no había evidencias claras que sugirieran que podían estar relacionados", indica el Dr. Fernando Rojo, miembro de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI).
Sin embargo, según un estudio reciente, llevado a cabo en colaboración por dos equipos de investigadores del CSIC, uno de ellos miembro de REIPI, y publicado en la revista Environmetal Microbiology, estos dos aspectos están relacionados y dependen, además, del estado metabólico de la bacteria, es decir las reacciones bioquímicas que se están produciendo en ese momento en la misma.

--Conocer mejor los mecanismos de las bacterias
En concreto, el trabajo de los equipos de los Drs. Fernando Rojo y José Luis Martínez analiza el efecto que tiene la proteína Crc, un regulador del metabolismo, en la virulencia y sensibilidad a antibióticos de la bacteria P. aeruginosa.
Tal y como indica el Dr. Rojo, "la proteína Crc controla el funcionamiento de varios genes, coordinando y optimizando el metabolismo de la bacteria". En este sentido, este estudio ha permitido analizar si la regulación que ejerce esta proteína sobre el metabolismo de la bacteria P. aeruginosa afecta a su virulencia y resistencia a los antibióticos.
"Del estudio se desprende que, efectivamente, esto ocurre, ya que al inactivar el gen que codifica la proteína Crc se producen modificaciones metabólicas en la bacteria, algunas dependientes de la densidad celular, que hacen que la virulencia de ésta se reduzca considerablemente", continúa el Dr. Rojo. Por otra parte, "se ha demostrado que la inactivación de este gen genera una cepa más sensible a antibióticos como la fosfomicina, rifampicina, y varios beta-lactámicos".
Como conclusión, "la virulencia y la resistencia a antibióticos de la bacteria P. aeruginosa están relacionados con la fisiología de la bacteria, y se encuentran bajo el control de reguladores globales del metabolismo, por ejemplo de la proteína Crc. Este descubrimiento permitirá conocer mejor los mecanismos, regulación y evolución de los procesos de resistencia y virulencia de las bacterias, así como diseñar nuevos fármacos dirigidos contra reguladores del metabolismo bacteriano", concluye el Dr. Rojo.

Investigadores españoles identifican uno de los mecanismos que debilita la resistencia de un hongo causante de infecciones cutáneas y vaginales

En el ser humano coexisten organismos que no son dañinos, pero que cuando incrementan drásticamente su número debido a una bajada de las defensas del individuo, pueden ser perjudiciales para la salud.
Este es el caso de Candida albicans, un organismo que vive en las mucosas del ser humano y que es causante de infecciones superficiales en la piel o en la mucosa oral o vaginal, siendo esta última probablemente la infección más difundida en el mundo, ya que afecta al menos una vez en la vida al 75% de las mujeres en edad fértil.
Asimismo, se estima que este agente constituye la cuarta causa de las infecciones nosocomiales, es decir, las que ocurren en los hospitales, como consecuencia de cirugías, estancias largas en las unidades de cuidados intensivos, nutrición parenteral o del uso de antibióticos de amplio espectro. En este sentido, se calcula que cerca de un 35% de las infecciones mortales que se producen en este ámbito son consecuencia de la acción de este hongo.
En situaciones normales, el sistema inmune no sólo no toma medidas drásticas contra Candida albicans, sino que convive con él sin que haya perjuicio para ninguno.
"Los mecanismos moleculares que sustentan esta convivencia han ido evolucionando conjuntamente. Tanto es así que el hongo ha aprendido a sobrevivir, escondiéndose para no ser reconocido por el sistema inmune, a través de la utilización de una serie de proteínas denominadas MAP quinasas, que son capaces de sentir los cambios que se producen en el huésped y responder a ellos", indica la Dra. Elena Fernández-Ruiz, miembro de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI).
El principal problema reside en que los hongos pueden convertirse en patógenos, ocasionando el 1% del total de las infecciones que afectan a la salud humana. Así, "cuando las defensas disminuyen drásticamente, bien por el efecto de los tratamientos inmunosupresores utilizados para evitar el rechazo a un trasplante o por una infección previa por el virus del SIDA, Candida albicans es capaz de afectar no sólo a las mucosas, sino de pasar al torrente sanguíneo y causar una infección que se disemina a numerosos órganos del cuerpo", afirma la Dra. Fernández-Ruiz.
Nuevos descubrimientos en torno a Candida albicans
En la actualidad, se considera una prioridad el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en la lucha contra los hongos patógenos. En este sentido, el grupo de la Dra. Fernández-Ruiz, en colaboración con el grupo del Dr. Jesús Pla, de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid y del Dr. Ángel Corbí, profesor de Investigación del CSIC, ha llevado a cabo un trabajo, publicado en la revista de la Sociedad Americana de Microbiología ‘Infection and Inmunity’, que demuestra que existe una proteína de Candida albicans, cuya ausencia hace más visibles a estos hongos para el sistema inmune.
"La respuesta a este problema se encuentra en la estructura de la pared que cubre a los hongos. Nuestro trabajo ha demostrado que esta pared que envuelve al hongo se altera cuando se elimina la proteína llamada MAP quinasa Cek1, dejando al descubierto una sustancia conocida como beta-glucano, que posibilita que el receptor Dectin-1 lo detecte y envíe las señales de alarma necesarias para poner en marcha al sistema inmune, a través de la activación de las células inmunes fagocitarias", continúa la Dra. Fernández-Ruiz.
A pesar de que "este hallazgo permitiría diseñar un tratamiento dirigido específicamente contra la proteína Cek1, anulando su efecto, y por tanto haciendo al hongo más visible al sistema inmune, la dificultad estriba en que esta familia de proteínas MAP quinasas también existen en humanos y es muy parecida a la de los hongos, por lo que es necesario seguir investigando para evitar que las proteínas humanas se puedan ver afectadas por el tratamiento con estos nuevos fármacos", concluye.

Investigadores describen un nuevo mecanismo de supervivencia de un hongo patógeno en el organismo

Cryptococcus neoformans es una levadura patógena ambiental que se suele desarrollar en enfermos inmunodeprimidos, como pacientes con SIDA o que han sido trasplantados, y a la que el ser humano está expuesto desde la infancia.
Recientemente, un grupo de investigadores de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) ha descrito, a través de un trabajo publicado en la revista PLoS Pathogens, cómo durante una infección, este hongo es capaz de sufrir un cambio morfológico y formar células gigantes, cuyo volumen es casi 1000 veces superior al habitual.
Este hecho supone un problema para el sistema inmune, ya que estas células no pueden ser fagocitadas y son más resistentes a los elementos de la respuesta inmune, no pudiendo por lo tanto ser eliminadas de la misma manera que las de tamaño regular. Para los autores, el resultado sugiere que la formación de células gigantes es un nuevo mecanismo que permite al hongo patógeno sobrevivir en el paciente durante largos periodos de tiempo, especialmente en condiciones de infección crónica asintomática.
A pesar de que los investigadores no han podido determinar qué factores hacen que la proporción de células gigantes sea alta o baja, sí han observado que en aquellas ocasiones en que la proporción de células gigantes es alta, no había signos de inflamación ni de enfermedad.
En la elaboración de este trabajo, liderado por Óscar Zaragoza Hernández, miembro de la REIPI junto con Juan Luis Rodríguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella, han colaborado miembros del Servicio de Micología del Instituto de Salud Carlos III y un grupo de investigadores estadounidenses entre los que figura Arturo Casadevall, del Albert Einstein College of Medicina, en Nueva York.

--Mayor incidencia en países en vías de desarrollo
La incidencia de Cryptococcus neoformans aumentó de manera considerable a finales del sigo XX, vinculada a la pandemia del SIDA; y en los últimos años ha incrementado el número de casos asociados a pacientes trasplantados. Por otra parte, se han observado casos en personas sin ninguna inmunodeficiencia identificada, lo que indica que los factores de riesgo frente a este tipo de infecciones no están lo suficientemente delimitados.
La mayor prevalencia de infecciones causadas por este agente se da en países en vías de desarrollo, fundamentalmente de África y del Sudeste Asiático, superando en un millón de personas el número de fallecidos al año por esta causa, y a las cifras registradas por la tuberculosis.
En condiciones normales, el sistema inmune es capaz de controlar la infección que provoca Cryptococcus neoformans, sin embargo, la capacidad de este organismo para sobrevivir en la persona hace que aumente el riesgo de sufrir infecciones. Así, entre sus manifestaciones clínicas fundamentales se encuentra la meningitis, provocada por la diseminación de microorganismos al cerebro.

REIPI protagonista del Congreso de la SEIMC

La resistencia bacteriana y el uso inadecuado de antibióticos es uno de los principales retos de salud que están actualmente planteados en todo el mundo, y más aún en España, que ostenta el dudoso título de ser el segundo país europeo que más antibióticos consume por habitante. Conocer mejor los mecanismos que favorecen la aparición de estas resistencias, desentrañar las claves que favorecen una deficiente utilización de la antibioterapia e investigar nuevas dianas terapéuticas son algunas de las principales áreas de trabajo de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), una estructura cooperativa de investigación interterritorial.
Durante el XIV Congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), que se prolonga hasta el sábado en Barcelona, esta Red de investigadores dará a conocer más de una treintena de trabajos innovadores en el ámbito de las enfermedades infecciosas, un tercio de los cuales (10) guardan relación directa con la resistencia y el uso de antibióticos. También fue esta temática la que predominó en los numerosos trabajos que los integrantes de REIPI dieron a conocer recientemente en Viena en el marco del 20th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), con un total de 20 estudios centrados en estos aspectos controvertidos.
Y es que las infecciones bacterianas resistentes están aumentando en nuestro país, suponiendo un problema de salud de primer orden en el que juega un papel trascendental el mal empleo de los antibióticos. Además, las infecciones por bacterias multirresistentes se acompañan, en general, de mayor morbilidad y mortalidad en comparación con las ocasionadas por bacterias sensibles; por ello, el uso inapropiado de antibióticos es un factor fundamental en el desarrollo de un gran número de microorganismos multirresistentes.

--Infecciones comunitarias, en la vanguardia
Otra área prioritaria para la REIPI es el control de las principales infecciones comunitarias. En el Congreso de la SEIMC se presentan hasta 5 comunicaciones relacionadas con la gripe A H1N1, de máximo interés mundial durante el pasado periodo invernal.
Igualmente, tanto en la SEIMC como en el ESCMID, el grupo REIPI ha llevado trabajos referentes a la neumonía adquirida en la comunidad, una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en la población general; de hecho, esta infección tiene una incidencia de 2-10 casos por 1000 habitantes/año, más de una cuarta parte de los cuales (entre un 20 y un 35%) requerirán ingreso hospitalario. A pesar de los avances en el tratamiento antimicrobiano y en el conocimiento de los agentes etiológicos, las neumonías siguen constituyendo una causa frecuente de fallecimiento en la población general, siendo la sexta causa de muerte y la primera dentro de las etiologías infecciosas.
Destaca también la aportación que efectuó esta red de investigadores en el Congreso ESCMID de Viena en el área de las infecciones fúngicas, presentando 7 comunicaciones. Las infecciones fúngicas invasoras son un grupo de enfermedades en aumento progresivo en las dos últimas décadas, fundamentalmente en el ámbito nosocomial.
De especial interés para la REIPI es el estudio de infecciones en pacientes inmunodeprimidos. Durante la SEIMC se exponen 5 comunicaciones sobre infecciones en trasplantados (3 durante el ESCMID). Estas infecciones tienen gran repercusión ya que España es un país puntero en trasplantes de órganos a nivel mundial. En esta misma línea, se presentan comunicaciones sobre tuberculosis, una vieja conocida que recobra el interés por su alta incidencia en inmunodeprimidos.
La endocarditis infecciosa y las infecciones en dispositivos también están copando el interés y la productividad científica de REIPI (en forma de presentación en congresos y publicaciones de referencia). La incidencia de estas enfermedades se ha elevado en el mundo occidental en los últimos años debido al mayor número de intervenciones cardíacas, la mayor esperanza de vida en los pacientes, los nuevos procedimientos diagnósticos o terapéuticos invasivos y las mejoras diagnósticas. Desde el punto de vista clínico, su importancia radica sobre todo en que la incidencia de mortalidad asociada puede llegar incluso al 40%.

Un estudio cambia el abordaje de la neutropenia febril persistente

Un estudio, en el que ha participado la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), trata con antifúngicos a los pacientes con neutropenia febril persistente seleccionados según criterios clínicos y no de forma universal como hasta ahora se venía haciendo. "Hasta ahora, la estrategia tradicional era tratar a todos los pacientes con neutropenia febril persistente con antifúngicos. Proponemos una estrategia de tratamiento antifúngico empírico (TAE) en pacientes seleccionados basada en criterios clínicos previamente definidos en estos pacientes en los que las infecciones fúngicas son una causa importante de enfermedad y muerte", señala el Dr. José Miguel Cisneros de la Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla.
Tradicionalmente, la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda iniciar el TAE en los pacientes que continúan con fiebre después de 5-7 días de tratamiento antibacteriano y en los que la resolución de la neutropenia no es inminente. "La base de esta recomendación se remonta a dos estudios realizados en la década de 1980 que hicieron del TAE un tratamiento de uso generalizado hasta convertirse en el tratamiento estándar de este síndrome.

--¿Cuál es el procedimiento del TAE en pacientes seleccionados?
Frente al TAE universal se propone el TAE en pacientes seleccionados por factores de riesgo y dirigido por criterios clínicos. Para ello es necesario tener en cuenta una serie de conceptos generales:
La etiología de la fiebre persistente en los pacientes con neutropenia es muy diversa, e incluye las infecciones por bacterias, hongos, virus y protozoos, los fármacos, las reacciones a los hemoderivados y la propia neoplasia.
El origen principal de las Infecciones Fúngicas Invasivas (IFI) se encuentra en la presencia de Candida spp., en un 51% de los casos y de Aspergillus spp. en un 40% de las ocasiones.
La neumonía es la manifestación más común de la aspergilosis invasiva (79%) seguida de la sinusitis, mientras que la candidemia (53%) y la candidiasis crónica diseminada (17%) lo son de la candidiasis invasiva.
Tal y como indica el Dr. Cisneros, para su eficacia "es necesario determinar si existen o no síntomas o signos de infección, es decir si existe focalidad". En este sentido, continúa, "si la fiebre tiene focalidad se iniciará el TAE con el antifúngico seleccionado según el síndrome clínico que presente el paciente, que puede ser neumonía, rinosinusitis, lesiones cutáneas diseminadas o absceso cerebral, entre otros. Finalmente, si el paciente presenta neutropenia febril persistente sin focalidad, el primer paso será determinar, mediante la evaluación clínica, la gravedad del paciente de acuerdo a los criterios de sepsis, sepsis grave y shock séptico".

--Conclusiones
En este estudio se han analizado un total de 347 episodios de neutropenia febril febril persistente. "Del total, 66, lo que supone un 19% del total cumplían de manera plena los criterios de neutropenia febril persistente. En la mayoría de los casos los pacientes presentaban un estado de neutropenia profundo y la media de duración del síndrome era de 12 días, con una media de duración de la fiebre de ocho días. De los 66 casos citados, en 26, es decir en un 39,4% del total, los pacientes recibieron TAE durante el episodio de neutropenia febril persistente. En los 46 episodios restantes de neutropenia no se indicó TAE. Asimismo, –añade- en el grupo que no recibió TAE, ningún paciente desarrolló una infección fúngica invasiva, frente a los tres pacientes que sí la desarrollaron y que sí habían recibido este tratamiento", concluye la Dra. Aguilar-Guisado.

Investigadores españoles descubren un nuevo mecanismo celular implicado en la disminución de las mutaciones y efectos de antibióticos o antitumorales

Las células de los seres humanos están programadas para actuar frente a posibles agresiones externas, una función que, entre otras implicaciones, les permite generar resistencias frente a los antibióticos o desarrollar defensas contra los compuestos antitumorales. Ahora ya no sólo se sabe que la producción de mutaciones facilita estos efectos celulares, sino que también existe un mecanismo capaz de limitar el desarrollo de estas mutaciones a largo plazo.
Un trabajo dirigido por el doctor Jesús Blázquez, miembro La Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) e investigador del CSIC en el Centro de Nacional de Biotecnología (CSIC), en Madrid, ha descubierto cómo funciona una de estas maquinarias que poseen algunas células y que son capaces de mantener el número de mutaciones en niveles bajos. Y es que, como adelanta el Dr. Blázquez, “mientras que a corto plazo la producción de mutaciones puede tener efectos celulares positivos, a largo plazo la acumulación de mutaciones puede ser contraproducente para las células”; de hecho, se ha observado que la acumulación de muchas de estas mutaciones puede ejercer efectos negativos, como el envejecimiento o incluso la muerte, contra las propias células que las originan. Consecuentemente, algunas células desarrollan mecanismos para disminuir dicha acumulación de mutaciones.
Algunos tipos de células hipermutadoras (con una alta tasa de mutación) pueden escapar a este destino aumentando la expresión de una bomba de expulsión preparada para exportar sustancias oxidativas específicas (que son las precursoras de muchas mutaciones) y, consecuentemente, para reducir su número. Esta sobreexpresión puede conferir simultáneamente ciertas características de interés, como resistencia antibiótica, protección frente a las especies de oxígeno reactivo y antimutabilidad.
Utilizando un modelo bacteriano de Escherichia coli, el grupo del Centro Nacional de Biotecnología-Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descrito cómo actúa la bomba NorM, perteneciente a la familia MATE (familia de extrusión de múltiples fármacos y tóxicos), presente en la mayoría de los seres vivos (incluidos los seres humanos).
Partiendo del modelo hipermutador de E. coli, se ha estudiado la existencia de genes capaces de revertir el carácter hipermutable; además, se ha evidenciado cómo, entre otras funciones, la expresión de NorM es responsable de un descenso en la tasa de mutación de cepas con una reparación deficiente de 8-oxoguanina (una de las lesiones oxidativas más frecuentes del ADN). El estudio muestra la habilidad de NorM para reducir el nivel intracelular de especies reactivas de oxígeno, protegiendo a las células del estrés oxidativo.
Como explica el Dr. Jesús Blázquez, “hasta ahora el papel asignado a las bombas de expulsión era exclusivamente de detoxificación, expulsando agentes nocivos como es el caso de los antibióticos o los fármacos antitumorales”; sin embargo, añade, “nuestra investigación desvela que estas bombas pueden tener otras funciones, como disminuir el número de mutaciones, limitando el efecto perjudicial de las mismas”.
La investigación aparece publicada en el último número de “PLoS Genetics”, una de las más prestigiosas en el área de la Genética (con un índice de impacto 8,9).

Antonio Oliver, miembro de la REIPI, galardonado con el Premio al Joven Investigador en Microbiología Clínica y Enfemedades Infecciosas

El Dr. Antonio Oliver, microbiólogo del Hospital son Dureta, en Mallorca, y miembro de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), ha visto reconocida su labor investigadora a través de la concesión del premio al Joven Investigador en Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, que otorga la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID, en sus siglas en inglés).
De esta forma, esta prestigiosa organización, cuyo objetivo es mejorar el diagnóstico, tratamiento y prevención de las enfermedades relacionadas con las infecciones, ha valorado positivamente la importante contribución realizada por el Dr. Oliver, a través de su investigación acerca de la frecuencia y consecuencias de la hipermutabilidad en Pseudomona aeruginosa, observada en las infecciones pulmonares crónicas de los pacientes con fibrosis quística, además de los mecanismos de resistencia desarrollados por esta bacteria. Asimismo, la Sociedad ha querido premiar sus investigaciones sobre las beta-lactamasas de espectro extendido, en la familia de las Enterobacterias (bacterias que a pesar de ser componentes de la flora intestinal normal, se encuentran entre los principales cuasantes de infecciones).
El Dr. Oliver, profesor asociado de la Universidad de las Islas Baleares, ha recibido el reconocimiento durante la ceremonia de entrega de los Premios ESCMID a Jóvenes Investigadores, en la que ha impartido una charla titulada ‘Mutación, resistencia antibiótica y evolución en las infecciones por Pseudomonas aeruginosa’.

--Diez años de labor investigadora
A lo largo de los últimos diez años, la investigación del Dr. Oliver se ha centrado en el estudio de los mecanismos de resistencia antimicrobiana y la adaptación bacteriana, con especial interés en las infecciones respiratorias crónicas causadas por Pseudomona aeruginosa, incluyendo aquellas que se producen en los pacientes con fibrosis quística. Inició su carrera científica en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, bajo la dirección de los Drs. J. Blázquez, R. Cantón, y F. Baquero, y desde 2002 es el responsable del grupo de Investigación en Microbiología del Servicio de Microbiología del Hospital Son Dureta en Palma de mallorca
Asimismo, ha descubierto el importante papel que desempeñan las cepas hipermutables en el desarrollo de la resistencia antimicrobiana y en la persistencia de infecciones crónicas. A esto hay que añadir que ha contribuido notablemente a definir las bases genéticas de la resistencia generada por P. aeruginosa, que es además una de las principales causas de infección en pacientes hospitalizados, particularmente en las Unidades de Cuidados Intensivos, donde se asocia con una elevada mortalidad.

El uso inadecuado de los antibióticos ha tenido como consecuencia un importante aumento de la resistencia a los antimicrobianos

El uso inadecuado de los antibióticos ha tenido como consecuencia un aumento constante de la resistencia a los antimicrobianos, que junto con la limitada disponibilidad de nuevos fármacos efectivos, está teniendo una gran trascendencia científica, médica y de salud pública.
En este sentido, una de las bacterias que más resistencias ha desarrollado fuera de los hospitales es Escherichia coli, que se encuentra en el intestino de la mayor parte de los mamíferos como parte de su flora normal. No obstante, a pesar de que se trata de una de las bacterias esenciales para el funcionamiento correcto del proceso digestivo, "constituye la principal causa de infecciones urinarias. No en vano, se afirma que todas las mujeres sufren al menos una infección urinaria en su vida", afirma el Dr. Álvaro Pascual, de la Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología del Hospital Universitario Virgen Macarena, de Sevilla, y miembro de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI).
A pesar de que "las bacterias resistentes, sobre todo las resistentes a múltiples antibióticos, se han considerado tradicionalmente un problema exclusivo de los hospitales, en los últimos años se ha desarrollado una preocupación emergente frente al desarrollo de bacterias multirresistentes en la comunidad, es decir, fuera de los hospitales", indica el Dr. Jesús Rodríguez Baño, de la Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla y miembro de la REIPI.
Dada la frecuencia con que esta bacteria causa infecciones, "la aparición de cepas de Escherichia coli multirresistentes tiene un gran impacto en la salud pública. Esta multirresistencia se debe a que estas bacterias producen una enzima denominada beta-lactamasa de espectro extendido", señala el Dr. Pascual.
Esta diseminación se ha producido en pocos años en todo el mundo, poniendo de manifiesto la importancia de la globalización en la diseminación de las resistencias a antibióticos. "Este problema también está presente en España, ya que en concreto ha pasado de presentar casos esporádicos a finales de los años 90, a expandirse de manera epidémica en 2007, por lo que en este caso es urgente identificar la resistencia tanto como un problema de salud para las personas como una emergencia para la sociedad", afirma el Dr. Rodríguez Baño.

--Resultados reveladores
En los últimos años, la REIPI se ha alzado como una de los líderes mundiales en la investigación sobre la diseminación de la multirresistencia en Escherichia coli en la comunidad. En este sentido, la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa ha llevado a cabo recientemente su primer trabajo, publicado en la revista Clinical Infectious Diseases, publicación de referencia mundial en el ámbito de enfermedades infecciosas, en el que se investigan de manera específica las infecciones graves en la comunidad por Escherichia coli multirresistente.
De este estudio, en el que han participado 13 hospitales españoles en los que trabajan miembros de la REIPI, y en el que se ha incluido a 95 pacientes con infecciones comunitarias graves por este microorganismo, "se extrae que el riesgo de padecer infecciones por bacteria multirresistente frente a no multirresistente, habiendo recibido recientemente antibióticos para su tratamiento se multiplica por tres; que la mortalidad en infecciones graves por Escherichia coli multirresistente durante el estudio ascendió al 17%, cifra significativamente mayor que la de los pacientes con infecciones del mismo tipo por cepas de la bacteria no multirresistente, que fue del 8%. De esta forma, la modalidad de bacteria en su versión multirresistente aumenta la mortalidad, debido a que es más difícil aplicar un tratamiento efectivo; y finalmente, que los pacientes tratados con algunos antibióticos, como carbapenemas o penicilinas asociadas a inhibidores de batalactamasas, tuvieron menor mortalidad que los tratados con cefalosporinas o quinolonas, lo que indica cuáles son los antibióticos más recomendables a la hora de tratar estas infecciones".

Cerca de 25.000 pacientes mueren al año en la Unión Europea a causa de la resistencia al uso de antibióticos

Varios estudios desarrollados hasta el momento indican que ciertos patrones de uso inadecuados de los antibióticos afectan en gran medida al número de organismos resistentes que se desarrollan. Así, el uso excesivo de antibióticos de amplio espectro, tales como las cefalosporinas, o su uso incorrecto han hecho que la resistencia haya pasado a convertirse en un problema mundial de primer orden.
El constante aumento de la resistencia a los antimicrobianos, junto a la limitada disponibilidad de nuevos fármacos efectivos tiene una gran trascendencia científica, médica y de salud pública. Por ello, el Instituto de Salud Carlos III y la Dirección General de Salud Pública y Sanidad Exterior del Ministerio de Sanidad y Política Social han organizado una jornada sobre resistencia a antimicrobianos en Madrid, a la que han asistido cerca de 250 participantes. El objetivo fundamental de dicha jornada ha sido analizar los mecanismos de resistencia, sus consecuencias para la salud pública y las posibles soluciones que se pueden dar a este problema.

-Qué hacer frente a un problema emergente de salud
En la actualidad, las agencias internacionales que se ocupan de la salud de los ciudadanos, como la Organización Mundial de la Salud (OMS), consideran las resistencias a estos antibióticos como una de sus prioridades de actuación, ya que constituyen un importante problema emergente a nivel epidemiológico y ecológico, asociado a un elevado nivel de morbilidad y mortalidad. Y es que, tal y como indica el Dr. Fernando Baquero, del Hospital Ramón y Cajal, “el número de muertes anuales en la Unión Europea, a causa de la resistencia a antibióticos se sitúa en 25.000 personas”.
La diseminación mundial de enterobacterias, como la Escherichia coli, se ha convertido en un gran problema en España, ya que ha pasado de presentar casos esporádicos en 2001, a expandirse de manera epidémica en 2007. Por ello, “es necesario identificar la resistencia tanto como un problema de salud para las personas como una emergencia para la sociedad”, señala el Dr. José Campos, del Centro Nacional de Microbiología y miembro de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI).
Las perspectivas del s. XXI en este sector no resultan esperanzadoras, pues se espera “el aumento continúo de la presencia de multi-resistencias, la aparición y diseminación de superbacterias, necesidades no cubiertas en el entorno hospitalario, y una baja disponibilidad de nuevos antibióticos, ya que el proceso de desarrollo puede durar de 12 a 24 años. Un ejemplo de ello es el uso de carbapenemas, que anteriormente eran utilizadas como fármacos de reserva y que en la actualidad son empleadas como fármacos de primera línea”, indica el Dr. Campos.
A fin de alcanzar soluciones a este problema emergente, las agencias de salud están llevando a cabo acciones internacionales, “mediante la creación de organismos como el ECDC (Centro Europeo para el Control y Prevención de Enfermedades, en sus siglas en inglés), y la elaboración de documentos en los que se promueve el uso prudente de los antibióticos en medicina humana. Dado que el 80% de estos antibióticos se emplea para el tratamiento de infecciones respiratorias, fundamentalmente de origen viral, dichos organismos promueven la implantación de medidas de control tan sencillas como el lavado de manos”, afirma el Dr. Campos.
Asimismo, tal y como afirma este especialista, “se están llevando a cabo otras iniciativas como el Día Europeo del Uso Prudente de los Antibióticos, cuya trascendencia ha crecido considerablemente en los dos últimos años, y cuyas actividades se suman a la actividad de organismos como ECDC, encargados de estimular la creación de nuevos antibióticos y de alcanzar una estrategia global para luchar contra la resistencia”.

-Desarrollo de resistencia
La resistencia es un proceso natural y regulado, fruto de la evolución, tal y como indica el Dr. Jesús Blázquez, profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y miembro de la REIPI, “que puede verse acelerado por situaciones de estrés para los microorganismos, como es el propio tratamiento antibiótico”. Así, explica, “la resistencia puede aparecer como consecuencia de la transferencia horizontal, definida como la adquisición de genes de resistencia de otras bacterias que han encontrado el mecanismo adecuado para vencer al efecto del antibiótico. El segundo método mediante el cual las bacterias generan resistencia es a través de la modificación y reorganización genómica”.
A pesar de que en la actualidad existen moléculas que pueden inhibir los sistemas encargados de reparar el ADN dañado, y por tanto impedir la recombinación y mutación inducida por los diferentes antibióticos, o bien aumentar la sensibilidad a diferentes antibióticos bactericidas, todavía es necesario seguir trabajando. Asimismo, se sabe que en las bacterias existe una jerarquía reguladora en su metabolismo. En este sentido y conociendo un regulador maestro, es decir aquel que se encuentra en las escalas superiores de la jerarquía, es posible bloquear el resto de reguladores que se encuentran por debajo”, indica el Dr. Blázquez.
El objetivo actual de la investigación se establece en torno a la identificación de nuevos antibióticos eficaces frente a “los procesos de evolución bacteriana, las proteínas reguladoras maestras, la comunicación bacteriana, la formación de biofilm, y a los mecanismos de resistencia como pueden ser las bombas de flujo, capaces de expulsar el antibiótico de la bacteria”, señala el Dr. Blázquez.

La REIPI presenta prometedores resultados frente a una de las principales bacterias que causan las infecciones hospitalarias

Pseudomonas aeruginosa es uno de los principales causantes de infecciones en pacientes hospitalizados, produciendo lo que se conoce como infecciones nosocomiales. Por ello, "los pacientes más afectados suelen ser los ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos y pacientes onco-hematológicos (inmunodeprimidos)", indica el Dr. Antonio Oliver, del Servicio de Microbiología del Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca.
El principal problema reside en que P. aeruginosa, tiene una extraordinaria capacidad para desarrollar resistencia a todos los antibióticos disponibles. "No es infrecuente encontrar cepas multirresistentes de P. aeruginosa, incluso algunas resistentes a todos los antibióticos disponibles en la actualidad", determina el Dr. Oliver.
Los pacientes ingresados en la UCI, los que padecen fibrosis quística y los tratados con antibióticos previamente, son más propensos a infectarse por cepas resistentes. En la actualidad, tal y como indica el Dr. Oliver, "una de cada cinco cepas de P. aeruginosa es resistente a prácticamente todos los antibióticos de primera línea".
En este sentido, la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), a través de la figura del Dr. Oliver, ha coordinado y dirigido una serie de estudios in vitro orientados a investigar si las cepas de P. aeruginosa eran sensibles o no a la presencia de una nueva cefalosporina, la CXA-101, anteriormente conocida como FR264205. Teniendo en cuenta que a lo largo de las dos últimas décadas ha habido un progreso relativamente limitado en el desarrollo de antibióticos antipseudomónicos, tal y como indica el especialista, "el objetivo de los estudios es evaluar la actividad de este fármaco, comparada con los ya existentes, como β-lactámicos antipseudomónicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenemas), aminoglicósidos y fluoroquinolonas, frente a diversas colecciones de cepas de P. aeruginosa".

-Principales enfermedades causadas por P. aeruginosa
En la actualidad, las enfermedades más relevantes y frecuentes producidas por este agente infeccioso son la neumonía en pacientes hospitalizados y las infecciones en pacientes con quemaduras extensas. "Ambas infecciones están asociadas a una elevada tasa de mortalidad. Además, la infección respiratoria crónica por P. aeruginosa es la principal causa de morbilidad y mortalidad en niños con fibrosis quística", indica el especialista.
En este sentido, la importancia de la CXA-101 radica en que, "si bien el mecanismo de este fármaco es muy similar al de las otras cefalosporinas disponibles, a diferencia de las demás no se ve afectada por los principales mecanismos de resistencia de P. aeruginosa", continúa el Dr. Oliver. A esto hay que añadir que, "CXA-101 es el único beta-lactámico, de los disponibles en la actualidad, que permanece activo frente a las diversas combinaciones de mutaciones frecuentes en este microorganismo, que generan resistencia a todos los beta-lactámicos disponibles. Lo más destacable es que no se hidroliza por la beta-lactamasa de P. aeruginosa, que confiere resistencia a las penicilinas y cefalosporinas empleadas en la actualidad".

-Diseño de los estudios in vitro
La REIPI ha coordinado y dirigido tres estudios in vitro, es decir, en la fase previa a su ensayo en pacientes, y que han sido en parte financiados por Calixa Therapeutics Inc., que es la empresa que ha desarrollado el antibiótico CXA-101, hasta su reciente adquisición por Cubist Pharmaceuticals. Actualmente, se están desarrollando ensayos clínicos con esta nueva cefalosporina (fase II de investigación clínica).
"La eficacia del fármaco ha quedado patente a través de la realización de tres estudios multicéntricos nacionales, realizados con pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos de hospitales españoles y pacientes con fibrosis quística. En dos de los estudios, sólo el 5% de las cepas fueron resistentes al fármaco y en el último de los estudios, CXA-101 fue el único antibiótico activo frente a 50 cepas que habían desarrollado resistencia a otros antibióticos antipseudomónicos ", afirma el Dr. Oliver.
Sin embargo, aunque los datos in vitro son prometedores, hay que esperar a tener los resultados de los ensayos clínicos, que deben validar su eficacia, especialmente para el tratamiento de las cepas multirresistentes.
Por otra parte, "nuestros datos demuestran que el tratamiento previo con otros antibióticos disponibles no genera resistencia a CXA-101, es decir, que CXA-101 no tiene resistencia cruzada con los otros antibióticos. En este sentido vemos que en pacientes tratados , por ejemplo, con otras cefalosporinas como la ceftazidima, las cepas se hacen resistentes a la ceftazidima pero siguen siendo sensibles a CXA-101", concluye el Dr. Oliver.

En el futuro será posible individualizar la prevención del citomegalovirus en pacientes trasplantados

El citomegalovirus es un patógeno de la familia de los herpes virus que, aunque benigno para la gran mayoría de la población, supone un importante problema para aquellos pacientes que están inmunodeprimidos, como es el caso de los receptores de un trasplante.
Un editorial de la Red Española para la Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), publicado recientemente en la prestigiosa revista Clinical Infectious Diseases, ha puesto de manifiesto que el avance en el conocimiento del virus y el avance técnico que permite monitorizar la respuesta inmune de cada paciente podría ayudar a decidir en cada paciente la mejor estrategia para evitar la infección. Esto supondría manejar de forma distinta a cada paciente en función del virus que lo infecta y de sus peculiaridades inmunológicas.
Según el autor principal del trabajo Dr. Julián Torre-Cisneros, investigador del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), centro integrado en la REIPI, "actualmente se hace un manejo preventivo de la infección basado en factores de riesgo generales", pero, en un futuro "se podrán aplicar protocolos individualizados a cada paciente". Ello permitiría "no poner profilaxis a pacientes que actualmente la reciben" o por el contrario "indicar profilaxis en pacientes que actualmente no tienen indicación".
Así, aunque a primera vista podría parecer que todos los receptores de un trasplante que tienen el virus latente deberían recibir profilaxis (un tratamiento preventivo por si el virus se reactiva), el Dr. Torre-Cisneros explica "que no siempre ha de ser así" porque "hay pacientes en los que nunca se reactiva y otros en los que se reactiva con facilidad".
Tal y como se explica en el editorial, durante años, el riesgo de que el citomegalovirus replicara en receptores de trasplante se ha basado en marcadores clínicos de riesgo, siendo los más importantes el tipo de trasplante recibido, si el paciente y el donante tenían el virus en forma latente, el tipo e intensidad de la inmunosupresión prescrita para el receptor y, por último, la existencia de coinfección con otros herpesvirus.
En realidad "el riesgo de cada paciente se debería decidir en función de la capacidad de hacer daño de la cepa que infecta a cada paciente y de la capacidad de su sistema inmune para defenderlo". Para denominar este concepto la editorial propone el término de "riesgo patogénico individual". Ello explicaría que pacientes que actualmente se definen como de bajo riesgo puedan tener replicaciones del virus porque tienen alteraciones en su sistema inmunológico que le impide trabajar correctamente.
Como subraya la editorial de REIPI, "los avances en la virología molecular y en el estudio del sistema inmune nos permitirán realizar una monitorización de la respuesta inmunológica peculiar de cada individuo". El futuro del manejo clínico de las infecciones virales pasa por "el reconocimiento clínico de las peculiaridades inmunológicas de cada paciente", indica el investigador de REIPI.

-Un problema importante
La infección por citomegalovirus es considerada una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad postrasplante y, en estos pacientes, el riesgo de sufrir la infección (sin o con enfermedad) es mucho más elevado que en la población normal. Cuando un receptor no ha tenido contacto con el virus puede adquirir la infección a través del órgano donado (infección primaria). Cuando el receptor ya ha padecido la infección antes del trasplante el virus se encuentra en estado latente y puede reactivarse al debilitarse el sistema inmunológico por la medicación anti-rechazo.

Más del 50% de los receptores pueden mostrar evidencias de replicación de este virus. Entre el 10% y el 50% de los trasplantados pueden desarrollar síntomas lo que se conoce como "enfermedad por citomegalovirus". Esta varia desde cuadros leves de fiebre y leucopenia (bajada de los leucocitos), lo que se conoce como "síndrome viral", hasta cuadros graves de infecciones de órgano (pulmón, sistema digestivo, cerebro, ojo) o incluso generalizadas.
Sin embargo, la buena noticia con respecto a esta peligrosa enfermedad es que existen tratamientos disponibles. Como explica el Dr. Torre-Cisneros, el ganciclovir es una terapia muy eficaz tanto para el tratamiento como para la prevención. El poder disponer de una formulación por vía oral, - llamada valganciclovir-, permite prevenir la infección sin que el paciente tenga que moverse de su casa. Lo que actualmente propone esta editorial es definir de forma individualizada a que pacientes se les debe administrar el fármaco. En definitiva la editorial propone que la monitorización inmunológica podría ayudarnos, -en un futuro muy cercano-, a poner tratamiento "sólo a los pacientes que lo precisen" independientemente del tipo de trasplante, de la latencia del virus o del tratamiento inmunosupresor que reciban.
El concepto definido en esta editorial ha sido ampliamente aceptado en la comunidad científica y ha sido tenido en cuenta en las recomendaciones sobre manejo de la infección de sociedades internacionales. El Grupo de Estudio de la infección en el Trasplante (GESITRA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), - sociedad científica en la que se agrupan muchos investigadores de REIPI -, esta preparando una revisión de sus recomendaciones en el manejo de esta infección y ello permitirá a los expertos españoles una profunda discusión de todos estos aspectos. Se trata de nuevo un ejemplo de cómo la investigación cooperativa puede proporcionar evidencias científicas que rápidamente pasen a mejorar del cuidado de los pacientes, uno de los principales objetivos de REIPI.