La Leishmaniasis es una enfermedad provocada por un parásito. El tratamiento más habitual es la quimioterapia con miltefosina, pero el parásito se está haciendo rápidamente resistente y por tanto, el tratamiento, cada vez más inservible. Ahora investigadores de la RICET han descubierto cómo anular la capacidad que estaba desarrollando el parásito de impedir que el medicamento entrara dentro de la célula, mecanismo que estaba permitiendo al parásito hacerse resistente al tratamiento.
La Leishmaniasis es una de las enfermedades considerada por la OMS como olvidada, con 2 millones de personas afectadas cada año entre 90 países. En España la incidencia humana es de unos 150 casos anuales que cursan con hospitalización, aunque la tasa de infección subclínica se sospecha supera ampliamente esas cifras. La presentación de la enfermedad es insidiosa y en pocas semanas se padecen infecciones recurrentes que hacen de la leishmaniasis una asesina silente. Los perros, que actúan como reservorio de la enfermedad, poseen una incidencia de infección muy superior.
Hace tres años investigadores de la RICET descubrieron una vacuna contra la Leishmaniasis, pero ninguna empresa ha mostrado desde entonces interés por comercializarla. El único tratamiento disponible actualmente es la quimioterapia, basada en un número muy reducido de fármacos. No existen nuevos fármacos cuya aplicación real sea factible en los próximos años, debido al escaso beneficio económico que representaría para las empresas farmacéuticas, pues la mayor incidencia se ubica en países tropicales y subtropicales.
Ante esta situación, investigadores de la RICET se propusieron combatir la resistencia que ofrece cada día más el parásito al tratamiento de uso más habitual actualmente: la miltefosina. Este tratamiento supuso una revolución en su día al poder ser administrado extrahospitalariamente. Paradójicamente, que no exista una vigilancia estricta sobre el cumplimiento del tratamiento como sucede en los pacientes hospitalizados, se ha convertido en el mejor aliado para que el parásito pueda hacerse rápidamente resistente al tratamiento.
La entrada de un fármaco en una célula se puede realizar por dos mecanismos. Uno es simplemente atravesar la membrana de la célula, si esta es suficientemente permeable como para dejarse ser traspasada. El otro consiste en utilizar un “transportador” que está situado en la membrana de la célula y transporta el medicamento desde fuera hasta el interior de la célula.
La miltefosina no puede traspasar por sí misma la membrana. Necesita del transportador y por eso precisamente el mecanismo que el parásito de la Leishmaniasis había desarrollado para hacerse resistente, consistía en mutar ese transportador, convirtiéndolo en afuncional e impidiendo por tanto que la miltefosina fuera transportada al interior de la célula para combatir al parásito causante de la enfermedad.
El hallazgo de los científicos de la RICET, publicado en la revista Journal of Controlled Release, ha consistido en lograr que la miltefosina pueda atravesar la membrana de la célula sin necesidad de utilizar el transportador que tenía inutilizado el parásito.
Para eso los investigadores de la RICET han unido la miltefosina a un Tat. Un Tat es un fragmento de la proteína del mismo nombre del virus VIH, capaz de atravesar la membrana de la célula interaccionando con los lípidos que forman esa membrana. De esta forma, el complejo miltefosina-Tat puede atravesar la membrana sin necesitar del transportador, una vez dentro de la célula se separan y la miltefosina actúa contra el parásito causante de la enfermedad.
¿Cómo visualizaron los científicos si el fármaco entraba en la célula y una vez dentro se liberaba del Tat? Simplemente marcándolos con diferentes colores. Añadieron grupos fluorescentes, rojo para el Tat y verde para la miltefosina. El complejo miltefosina-Tat presenta un color uniforme, pero si una vez dentro del parásito se separan, la miltefosina presenta color verde y el Tat color rojo.
Para realizar la unión miltefosina-Tat hay dos procedimientos, uno que permite la liberación de la miltefosina dentro de la célula y otro que obliga a que miltefosina-Tat permanezcan unidos. Pero este segundo se mostró un 20% menos activo que la anterior, motivo por el cual los científicos se decantaron por el primero de los procedimientos.
Los investigadores de la RICET han querido comprobar finalmente si esta estrategia es válida igualmente para otros parásitos que también alteran los transportadores para hacerse resistentes a los tratamientos. Lo han ensayado en tripanosomas africanos, causantes entre otras de la enfermedad del sueño, muy resistentes a la miltefosina pero que eran eliminados cuando está unida al fármaco.
Esta investigación es fruto del trabajo colaborativo entre varios grupos de investigación de la RICET, cada uno con diferente especialidad , como son los de Luis Rivas (centro de Investigaciones Biológicas, CSIC), Miguel Navarro (Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra, CSIC), ambos miembros de la RICET y de los Profs David Andreu ( Universitat Pompeu-Fabra-Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona) , de A.Ulises Acuña( Instituto de Química Física Rocasolano(CSIC) y de Francisco Amat (Instituto de Química Orgánica General, CSIC).
Entre las aplicaciones prácticas futuras de este descubrimiento destacan la posibilidad de combatir la resistencia de otros parásitos a otros fármacos, facilitar que determinados medicamentos alcancen zonas más profundas de los tejidos para ejercer su acción disminuyendo así la cantidad de medicamento necesaria para el tratamiento, los efectos secundarios y mejorando la relación coste/beneficio. También se podrán desarrollar vacunas más eficaces y dirigir fármacos hacia sitios más concretos de la célula donde su acción mejore la efectividad del tratamiento.
**Foto 1: INVESTIGADORES DE LA RICET (De Izq a Dcha): Daniela Saraiva , Mª Angeles Abengozar, Luis Rivas, Juan Román Luque-Ortega y Almudena López-Sánchez.
Foto 2: liberación de miltefosina (verde) de su péptido transportador Tat (rojo) en el interior del parásito resistente (azul)
Además, Federica Burgio señala que para reducir las picaduras de los mosquitos flebótomos, en los perros se pueden utilizar collares impregnados con insecticidas y mantenerlos en lugares cerrados entre el anochecer y el amanecer durante los meses cálidos, cuando los mosquitos están activos.