La terapia génica abre un nuevo horizonte en el abordaje de enfermedades minoritarias con escasas opciones terapéuticas

Enfermedades minoritarias como la Atrofia Muscular Espinal (AME), el Síndrome de Rett o la Esclerosis Lateral Amiotrófica Familiar (ELASOD1) han tenido históricamente muy escasas opciones terapéuticas. Esta situación, sin embargo, está cambiando gracias al desarrollo de la terapia génica, uno de los campos de investigación más activos y prometedores de la medicina. La terapia génica aborda la causa subyacente de la enfermedad al reemplazar la función del gen ausente o defectuoso responsable de una patología por una nueva copia del gen, lo que permite restaurar su funcionalidad  El Dr. Ignacio Pascual, jefe de Servicio de Neuropediatría del Hospital Universitario La Paz (Madrid), destaca que, en las enfermedades de origen genético, la posibilidad de encontrar una terapia eficaz se convierte para las familias que sufren la enfermedad en su mayor anhelo. “La peculiaridad de la terapia génica reside en que, a diferencia de otros tratamientos, actúa sobre la causa de base de la enfermedad, detiene su evolución y redefine las posibilidades vitales para los pacientes y sus familias”, subraya. El concepto de terapia génica, pese a su aparente novedad, se introdujo en la década de 1970 y demostró por primera vez su eficacia en la corrección de un defecto genético en células humanas en 1985. En 2012, la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) aprobó la primera terapia génica para el tratamiento de una enfermedad hematológica ultra rara. Conforme la investigación sobre terapia génica avanza, crece también su potencial para ayudar a pacientes con patologías genéticas. Enfermedades que más pueden beneficiarse Las enfermedades genéticas están causadas por mutaciones que producen cambios en uno o varios genes. Los genes contienen el ADN, las instrucciones para fabricar proteínas. Las mutaciones modifican estas instrucciones, de forma que las proteínas no funcionan correctamente o faltan y se produce una enfermedad genética. Las patologías genéticas potencialmente candidatas para la terapia génica son las denominadas monogénicas, aquellas causadas por defectos heredados en un único gen1. Algunas de las enfermedades monogénicas más conocidas son la hemofilia, la fibrosis quística o algunas formas de Parkinson. Existen, sin embargo, otras mucho menos conocidas como la Atrofia Muscular Espinal o el Síndrome de Rett, dos patologías infantiles que afectan gravemente a la capacidad motora de los niños. ¿Cómo funciona la terapia génica? El modo de actuación de la terapia génica puede resumirse en tres pasos. Primero, se crea una nueva copia funcional del gen ausente o defectuoso. Segundo, se introduce a través de un vector, normalmente virus adenoasociados (AAV), en las células del paciente. Y, tercero, el nuevo gen funcional comienza a producir correctamente la proteína y se evita así la enfermedad. De los diferentes vectores que se han estudiado para optimizar el proceso de entrega del nuevo gen, los adenovirus han dado los mejores resultados. Estos adenovirus asociados, producidos en laboratorio, no causan enfermedades en humanos y pueden transferir el material genético al núcleo de las células. El serotipo 9 AAV9 tiene además la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica3. Atrofia Muscular Espinal, candidata para terapia génica La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una de las patologías candidata a terapia génica. La AME es una enfermedad neuromuscular de origen genético, que se caracteriza por la atrofia progresiva de la musculatura que conlleva una pérdida de la fuerza y el tono muscular. Está causada por la ausencia o la anomalía del gen SMN1, lo que provoca en los pacientes una pérdida rápida e irreversible de las motoneuronas de la médula espinal con afectación de todas las funciones musculares, incluidas la respiración, la deglución y el movimiento  La AME afecta a aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos7 y una de cada 54 personas es portadora de la anomalía genética. Se estima que, en España, entre 300 y 400 familias cuentan con algún miembro afectado. En el tipo 1, el más grave de esta enfermedad, la degeneración y pérdida de las motoneuronas comienza antes de nacer y progresa rápidamente hasta el punto de que a los 6 meses de edad se ha producido ya la pérdida de más del 95%. Los niños que no reciben tratamiento temprano padecen una gran dependencia y discapacidad que les impedirá realizar acciones tan básicas como sentarse sin ayuda. Nueve de cada diez pacientes con AME tipo 1 mueren si no reciben tratamiento o necesitan ventilación mecánica permanente antes de los 2 años de vida10. Por eso resulta tan importante el diagnóstico y tratamiento precoces. El Dr. Pascual defiende la inclusión de la AME dentro del panel de cribado neonatal en la cartera de prestaciones del Sistema Nacional de Salud.  A su juicio, el cribado está plenamente justificado por varias razones. Primero, porque es sencillo de hacer mediante la conocida como prueba del talón que ya se practica para la determinación de algunas enfermedades en todos los recién nacidos. Segundo, porque es económico y fiable. “Podríamos diagnosticar a todos los posibles afectados sin incurrir además en falsos positivos”. Y tercero, porque existen terapias, las ya disponibles y las que están por llegar en un futuro muy próximo, que pueden mejorar de forma muy notable la evolución de la enfermedad. “Tardaremos más o menos, pero lo vemos claro. El cribado tiene que realizarse sí o sí porque permitirá diagnosticar y tratar a todos los pacientes antes de la aparición de síntomas”. La terapia génica se utiliza ya como tratamiento para la AME en Estados Unidos y, tras recibir la opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), está previsto que llegue a Europa y a España en un futuro muy próximo.

 

La terapia génica y celular, pilar de la Medicina del futuro, ya es presente

Las terapias innovadoras, han pasado de ser una promesa a convertirse en una realidad clínica, con una creciente aplicación en la práctica médica cotidiana. Así se pone de manifiesto en la 10ª Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada, que tiene lugar hoy en la Fundación Jiménez Díaz de Madrid, en la que se presentan algunos de los más importantes avances registrados en nuestro país en el empleo de estas terapias.

Esta reunión científica, que organiza la Fundación Jiménez Díaz (FJD) y el Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) de esta fundación en colaboración con el Instituto Roche, reúne a cerca de 200 profesionales de distintos ámbitos de la investigación básica y clínica.

El encuentro, presidido por la Dra. Carmen Ayuso, Directora Científica del IIS-FJD, revisa especialmente los progresos que se están alcanzando con el empleo de terapias celulares, terapias génicas, los tratamientos antitumorales basados en inmunoterapia con células T de memoria o la quimioterapia de nueva generación en Hematología.

Tal y como destaca la Dra. Ayuso, “los grandes avances que nos llegan vienen de la mano de las innovaciones en terapia génica y celular, que empiezan a dar respuesta a viejos problemas médicos no solucionados”. El área de terapias innovadoras es estratégica en el IIS-FJD y, por ello, “se le está dando un impulso especial con la incorporación de grupos de investigación tanto clínicos (como el del Prof. García Olmo) como básicos (del Dr. JA Bueren y el liderado por la Dra. Marcela del Rio)”, apunta esta experta.

La reunión, que alcanza ahora su décima edición, “se desarrolla bajo la premisa esencial que ha seguido desde su origen: impulsar la aplicación clínica de los conocimientos derivados de la investigación y de las innovaciones en diferentes campos de la biomedicina”, señala Federico Plaza, Vicepresidente del Instituto Roche. En esta ocasión, se pone el acento en los avances que se están desarrollando en terapia génica y celular  con  el objetivo de poner en común el conocimiento generado por investigadores y clínicos, para conseguir que estos avances lleguen finalmente a los pacientes en el menor tiempo posible. Este es el reto más importante al que se enfrenta la medicina traslacional y personalizada, tal y como destaca Federico Plaza. 

Además como apunta el Dr.Damián García Olmo, Jefe del Departamento de Cirugía de IIS-FJD (Madrid), “la investigación traslacional es la única forma de hacer que los avances médicos sean ágiles y eficientes y solo se pueden hacer de manera eficaz en hospitales de alto nivel, que agrupan a científicos básicos y clínicos multidisciplinares”.”

Red TerCel

Por su parte, el presidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, José María Moraleda, ha actualizado el estado de actividad de la Red de Terapia Celular (TerCel), un proyecto de investigación en red desarrollado por el Instituto de Salud Carlos III y formado por más de 150 investigadores aglutinados en 33 grupos, distribuidos por toda España.

Actualmente, como informa el coordinador de TerCel, “la Red se encuentra en pleno desarrollo de su actividad investigadora”. Para dar una idea de la productividad de los grupos de TerCel, en su última evaluación trianual se habían reportado 601 publicaciones científicas de alto impacto , se han generado 29 patentes, creado 3 empresas biotecnológicas “spin-off” vinculadas a la terapia celular, y se han puesto en marcha un total de 64 ensayos clínicos de los cuales 3 eran en fase III. Con estos datos, según José María Moraleda, “puede afirmarse sin temor a equivocarse que la Red TerCel es la base del liderazgo que actualmente España ocupa en la investigación y el desarrollo de ensayos clínicos en Terapia Celular y Medicina Regenerativa en Europa”.

Terapias innovadoras en España

Dentro de las Terapias Innovadoras, Agustín Zapata, catedrático de Biología Celular de la Universidad Complutense de Madrid, destaca las potencialidades crecientes de las terapias celulares. Según asegura, “gracias a la investigación sobre la biología de las células madre hemos pasado en 15 años de considerarlas exclusivamente como una fuente de células diferenciadas a pensar en su utilización desde otras muchas perspectivas”.

Y es que los progresos en este ámbito no solo se fundamentan en la investigación y desarrollo de terapias basada en la generación de células maduras, como expone Zapata, “dentro de las terapias celulares también debemos incluir a las que se desarrollan en base a las prioridades que tienen algunos tipos de células madre y que las convierten en excelentes herramientas terapéuticas.

En general, este experto califica como muy alto el nivel alcanzado con la terapia celular en nuestro país. De la misma opinión esJuan Antonio Bueren, Jefe de la División de Terapias Innovadoras en la Unidad Mixta de Terapias Avanzadas CIEMAT IIS-FJD, para quien “la calidad de la investigación en este campo es excelente, tanto a nivel básico, preclínico y clínico, lo que resulta particularmente relevante teniendo en cuenta las trabas financieras con las que la mayor parte de los grupos se tienen que enfrentar”.

Esta es una de las principales trabas que subsisten para la aplicación clínica de estas terapias. Como reconoce Agustín Zapata, “en ningún país del mundo la terapia celular es actualmente de aplicación masiva”; entre los motivos, “son poquísimos los ensayos clínicos que han alcanzado con éxito una fase III”, “son muy elevados los costes de estos ensayos, aunque no de las técnicas en sí”y existe una dificultad añadida, la falta de voluntad política. “Hace falta seriedad y continuidad en las convocatorias de ayudas, recuperación y apoyo de los profesionales jóvenes con talento que han tenido que emigrar, apoyo real a la I+D+I de la iniciativa privada y financiación pública”, reclama Zapata.

Dando un paso más en esta crítica, Marcela del Río, de la Cátedra Fundación Jiménez Díaz de Medicina Regenerativa y Bioingeniería de Tejidos CIEMAT-UC3M-IIS-FJD señala: “estamos viendo como proyectos muy bien evaluados se quedan sin financiación” Por eso, opina, “sería muy deseable que esos proyectos pudieran ser rescatados".  

Aludiendo en concreto a los tumores pediátricos, el Dr. Luis Madero, jefe de Servicio de Oncohematología Pediátrica y Trasplante del Hospital Universitario Infantil Niño Jesús (Madrid), denuncia “la falta de recursos e inversión en cáncer infantil, así como con nuevas dificultades para cubrir los costes de los tratamientos moleculares una vez que éstos se deben implantar en la práctica clínica”.

Investigaciones de presente… y futuro: ejemplos de éxito

Al margen de estas dificultades, la ebullición de iniciativas y la acumulación de éxitos es constante, como se pone de relieve en este foro:

·         En el ámbito de las terapias génicas aplicadas a trastornos hematológicos, los nuevos ensayos clínicos de terapia génica de diferentes enfermedades monogénicas de la sangre están mostrando no sólo eficacia, sino también mucha mayor seguridad.

·         En cuanto a los avances con terapias innovadoras en el abordaje de enfermedades cutáneas, para el tratamiento de laEpidermolisis Bullosa Distrófica (EBD) se ha empezado a probar en un ensayo clínico en EE.UU. y se espera empezar en Europa a tratar pacientes en breve con una estrategia algo más ambiciosa, que incluye no lo sólo trasplante de epidermis sino también dermis genéticamente corregidas.

·         En el ámbito del cáncer infantil, se resalta especialmente la aparición de los tratamientos moleculares personalizados. El Dr. Luis Madero, considera “que el presente y futuro de la curación de muchos de los tumores infantiles puede encontrarse en las terapias innovadoras, como el análisis genómico del tumor de los pacientes para identificar vulnerabilidades específicas para las que hay nuevos fármacos”.

·         Además, afirma, “en un futuro muy próximo los estudios de secuenciación genómica encontrarán nuevas dianas y los ensayos clínicos de los nuevos tratamientos moleculares identificarán los fármacos más potentespara atacar dichas vulnerabilidades de cada paciente”.